Аномалии развития ребёнка. Врожденные пороки развития: виды и причины их возникновения

Приблизительно 2-3% новорожденных имеют серьезные врожденные пороки развития. Эмбриологически такие дефекты классифицируются на три основных класса (табл. 36-6):

Врожденные дефекты в результате незавершенного морфогенеза;

Врожденные дефекты в результате повторяющегося морфогенеза;

Врожденные дефекты в результате аберрантного морфогенеза. Незавершенный морфогенез является самой частой патологией, аберрантный - самой редкой.

Таблица 36-6.

(Cohen М.М., 1997)

Практически все врожденные пороки развития возникают в эмбриональный период (3-10-я неделя гестации), в период, когда происходит дифференцировка органов (табл. 36-7).

Врожденные пороки могут быть простыми и сложными. Чем позже срок возникновения врожденного порока, тем больше вероятность, что не возникнет патогенетически связанных с ним дефектов рядом расположенных эмбриональных структур (простые врожденные пороки развития). Если дефект возникает на ранних сроках эмбриогенеза, вероятность вовлечения рядом расположенных структур достаточно высока, возникает каскад множественных врожденных пороков развития или секвенция (последовательность) врожденных пороков развития. Примером является последовательность Пьера Робина, когда первичный дефект в виде внутриутробной гипоплазии нижней челюсти вызывает нарушение процесса низведения языка, которое, в свою очередь, приводит к незаращению неба.

Таблица 36-7. Время формирования врожденных пороков развития (Cohen M.M., 1997)

Врожденный порок развития в своем клиническом проявлении может быть минимальным (раздвоение язычка) и максимально выраженным (незаращение неба). В случае минимального проявления он будет определяться как малая аномалия развития. Сложный порок развития или последовательность также может проявляться в минимальном клиническом варианте.

Так, например, последовательность голопрозэнцефалии в своем наиболее тяжелом варианте характеризуется врожденным пороком развития полушарий головного мозга и аномалиями лица - отсутствием носовых структур, гипотелоризмом, премаксиллярной агенезией с незаращением губы и альвеолярного отростка верхней челюсти; в минимальном клиническом варианте характеризуется сочетанием гипотелоризма с единственным резцом верхней челюсти. Знание этого чрезвычайно важно для семейного генетического прогноза ребенка с голопрозэнцефалией - осмотр родителей на предмет минимальных клинических проявлений.

ДЕФОРМАЦИИ

Этот тип врожденных дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорожденных. Наиболее частыми дефектами являются косолапость, врожденный вывих бедра и позиционный сколиоз (postural scoliosis). Деформации наиболее часто возникают в поздний плодный период в результате воздействия трех основных причин и предрасполагающих факторов (табл. 36-8): механические причины; врожденные пороки развития; функциональные причины.

Механические причины деформаций встречаются наиболее часто и возникают на фоне гипокинезии плода. В исследовании, проведенном на 4500 новорожденных, было показано, что среди всех новорожденных с деформациями у 1/3 детей отмечались две и более деформации. Эта последовательность врожденных деформаций хорошо иллюстрируется примером, где ригидность матки является причиной возникновения трех деформаций - плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и косолапости у одного новорожденного.

Таблица 36-8. Предрасполагающие факторы в развитии деформаций (Cohen М.М.,1997)

Механические
причины Ригидность матки и абдоминальной мускулатуры (сочетается с
первыми родами)
Низкорослость и уменьшенные размеры тела беременной
женщины
Гипоплазия тазового кольца
Гипоплазия матки
Двурогая матка
Лейомиома матки
Необычное место имплантации
Хроническое подтекание амниотических вод
Маловодие (различной этиологии)
Необычное положение плода
Раннее тазовое вставление головки плода
Многоплодная беременность
Врожденные пороки плода
Большой плод (врожденная макросомия)
Макроцефалия или гидроцефалия плода
Врожденные пороки Spina bifida;
развития плода как
причина деформаций Другие врожденные пороки развития нервной системы плода
Агенезия почек плода (двухсторонняя)
Выраженная гипоплазия почек
Выраженный поликистоз почек
Атрезия уретры
Функциональные Неврологические нарушения (врожденная гипотония)
причины
Мышечные нарушения
Дефекты соединительной ткани
У 7,6% новорожденных причиной деформаций являлись врожденные пороки развития плода. Наиболее частыми из них и наиболее прогностически тяжелыми были врожденные пороки развития нервной системы. Пример - менингомиелоцеле, когда первичный дефект в виде spina bifida является причиной последующих дефектов в виде врожденного вывиха бедра и врожденной косолапости.

Практически все тяжелые врожденные пороки мочевой системы вызывают маловодие, что, в свою очередь, является причиной возникновения синдрома Поттера (необычное лицо плода, множественные контрактуры конечностей).

Функциональные причины деформаций включают различные формы врожденной гипотонии новорожденных и нейромышечные типы артрогрипоза. Врожденная гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, выступающими латеральными швами твердого неба, аномальными сгибательными складками кисти и стопы, плоско- вальгусными стопами и другими деформациями. Артрогрипоз характеризуется врожденной ригидностью конечностей и фиксацией суставов в характерном положении.

ДИЗРУПЦИИ

Точная частота дизрупций неизвестна, она выявляется у 1-2% новорожденных. Первым исследователем, описавшим данный вид патологии в монографии 1968 года «Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation», был R. Torpin (Cohen M.M., 1997). Дизрупций возникают в результате воздействия различных причин: сосудистые факторы, аноксия, инфекции, радиация, тератогены, амниотические тяжи, механические факторы. Тип и тяжесть дизрупций зависят от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей. Чаще всего дизрупций возникают в течение плодного периода, однако тератогенные воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких воздействий, возникающих в эмбриональный период, «фенокопируют» врожденные пороки развития. Так, например, амниотические тяжи раннего срока беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и неба, редукционные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика между врожденным пороком развития и дизрупцией в результате патологии сосудов (табл. 36-9).

Таблица 36-9. Механизмы сосудистой дизрупций у эмбриона и плода (Cohen М.М., 1997)

Патогенез Структурная аномалия
Разрушение эмбриональной капиллярной сети Ранняя амниотическая секвенция, комплекс «конечность-стенка туловища», редукционные аномалии конечностей, гипоплазия верхнечелюстной области и конечности
Персистенция эмбриональных сосудов Дефекты конечностей: радиальная аплазия, тибиальная аплазия, аплазия малоберцовой кости, косолапость
Преждевременная ампутация эмбриональных сосудов Секвенция патологии подключичной артерии (секвенции Поланда, Мебиуса, Клиппеля-Фейля), гастрошизис, подковообразная почка
Нарушение созревания сосудов Капиллярные гемангиомы, артериовенозные свищи, аневризмы (Berry aneurysms)
Окклюзия (внешнее сдавление) сосудов Аномалии, связанные с лейомиомами, с трубной беременностью и двурогой маткой
Окклюзия (эмболический тромбоз) сосудов Порэнцефалия, гидранэнцефалия, микроцефалия, атрезия желчного пузыря, дистальная синдактилия, гемифациальная микросомия (редко), анорхизм двусторонний, аплазия кожи
Нарушение гемодинамики Аномалии, вызванные употреблением кокаина во время беременности
Особое значение среди дизрупций занимают тератогенные воздействия, т.е. патологическое воздействие различных факторов внешней среды на эмбрион (реже на плод), в том числе и некоторых заболеваний матери (табл. 36-10).

Изолированные врожденные дефекты развития не вызывают трудностей в диагностике. Совсем иная ситуация наблюдается в области множественных врожденных дефектов развития, где эмпирический опыт и знания о диагностике и лечении детей с изолированными врожденными дефектами является не только недостаточным, но часто и ошибочным.

Потребности клинической практики способствовали расширению научно-исследовательской работы в целях изучения этиологии и патогенеза множественных врожденных дефектов развития. Этот раздел позднее был назван синдромологией. Одной из наглядных иллюстраций отличия синдромологии от классической медицины, т.е. медицины, где диагностируется и изучается изолированная патология одного органа или системы, является тот факт, что в классической медицине в течение XX столетия описано всего несколько новых заболеваний (лучевая болезнь, болезнь легионеров, СПИД, болезнь Лайма), тогда как в синдромологии число таких нозологических форм превысило 5000 и каждый год описывается еще не менее 80 новых.

Для некоторых форм синдромальной патологии современная молекулярная генетика позволила локализовать детерминирующие их гены и исследовать продукты генной транскрипции, которые чаще представлены мембранными рецепторами или тканевыми факторами роста. Так, например, при болезни Гиршпрунга установлены две мутации различных генов: RET-онкогена и рецептора эндотелина В, что позволило выделить два генетических типа этой врожденной патологии.

Синдромология - чрезвычайно обширная область, охватывающая практически все специальности медицины. Приблизительно 1% всех новорожденных имеет множественные врожденные аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже сегодня можно диагностировать определенный синдром, а оставшиеся 60% требуют своего выделения в качестве «новых» синдромов. Хотя многие синдромы достаточно редки, суммарно синдромальные формы патологии составляют существенную в количественном отношении часть медицины.

Таблица 36-10. Механизмы сосудистой дизрупции у эмбриона и плода (Cohen М.М., 1997)

Факторы внешней среды Тератогенное воздействие
Фармакологические препараты
Талидомид Редукционные аномалии конечностей. Гипоплазия верхнего пояса конечностей.
Аномалии ушных раковин
Алкоголь Задержка физического развития. Необычный фенотип (короткие глазные
щели). Микроцефалия, умственная отсталость
ДиетилстильОэстрол Аденоматоз влагалища. Эрозия шейки матки. Аденокарцинома влагалища
(редко)
Варфарин
Гипоплазия хрящей носа. Врожденные дефекты ЦНС. Точечная кальцификация
эпифизов
Гидантоин (дилантин)
Задержка физического развития. Необычный фенотип. Микроцефалия, умствен-
ная отсталость
Трирметадион
Задержка психомоторного развития. Необычный фенотип (аркообразные
брови). Незаращение губы или неба
Аминоптерин
Метотрексат Спонтанные аборты. Врожденная гидроцефалия. Задержка физического разви
тия. Необычный фенотип
Стрептомицин
Врожденная нейросенсорная тугоухость
Тетрациклин
Врожденная гипоплазия эмали зубов. Окрашенность зубов (желтые зубы)
Вальпроат натрия
Дефекты невральной трубки (Spina bifida)
Ретинол
Спонтанные аборты. Черепно-лицевые аномалии. Дефекты невральной трубки
Препараты лития
Врожденные дефекты сердца (аномалия Эбштейна)
Антитиреоидные препараты
ВГ. Зоб
Андрогены и высокие дозы
маскулинизирующих Маскулинизация
прогестинов
Пеницилламин
Гиперэластичная кожа. Врожденная патология соединительной ткани
Метилмеркурий (ртуть) Химические вещества
Врожденная атрофия головного мозга. Спастичность, судороги. Умственная
отсталость
Свинец
Задержка физического развития. Необычное окрашивание кожи (серый цвет)
Курение Физические, пищевые и другие воздействия
Спонтанные аборты. ЗВУР
Ионизирующая радиация
Поражение зависит от срока беременности. Спонтанные аборты. Врожденные
дефекты развития (18-36-й день гестации). Микроцефалия и умственная отста
лость (8-15-я неделя гестации)
Гипертермия
Врожденные дефекты ЦНС
Сахарный диабет у матери
ВПС. Синдром каудальной регрессии
Дефицит йода в пище
ФКУ у матери Зоб. Умственная отсталость и задержка физического развития
Аборт, микроцефалия, умственная отсталость
Термин «синдром» греческого происхождения и означает «бегущие рядом». В области патологии человека этот термин обозначает симптомокомплекс, т.е. одновременное наличие у больного двух симптомов и более. Если эти симптомы объединены патогенетическим родством, но могут иметь разную причину или этиологию, то это патогенетические синдромы. Хорошим примером подобного синдрома может служить врожденная прогрессирующая гидроцефалия, где в качестве этиологии может выступать врожденный порок развития, опухоль или врожденная инфекция.

Если симптомы или симптомокомплекс обусловлены одной причиной (монокаузальная этиология), то термин синдром обозначает нозологическую форму заболевания (нозологический синдром) и в этом смысле является синонимом термина «болезнь». На практике, следуя рекомендациям международных экспертов, термин «болезнь» лучше применять в случаях с прогрессирующим течением заболевания.

Таким образом, синдром - это этиологически определенное заболевание с плейотропным (множественным) эффектом.

Примером подобного синдрома является история выделения болезни Реклингаузена, или нейрофиброматоза 1-го типа. В 1849 г. Роберт Смит, ведущий хирург Медицинской школы Дублина, опубликовал клинические и патолого- анатомические признаки двух случаев нейрофиброматоза и привел данные 75 более ранних публикаций в медицинской литературе. Однако только в сообщении Реклингаузена (von Recklinghausen, 1882) было обосновано представление о нейрофиброматозе как нозологической форме. В настоящее время показано, что эта патология является одним из наиболее частых наследственных заболеваний человека и встречается с частотой 1 на 2000 родов. Современные диагностические критерии этого заболевания на основании таких характерных симптомов, как гиперпигментации кожи (типа «кофе с молоком»), врожденные ложные суставы или искривление костей нижних конечностей, были разработаны только в 1987 г. Необходимо отметить, что диагноз возможен в тех случаях, когда у пациента выявлены два из перечисленных ниже признаков, и при условии, что они не являются симптомами какой-либо иной болезни.

Диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа (болезнь Реклингаузена) (меморандум ВОЗ, 1992):

Во время осмотра при искусственном освещении пациента, не достигшего половой зрелости, обнаруживается не менее пяти светло-коричневых пигментных пятен (более 5 мм в самом широком месте); при осмотре пациента, достигшего половой зрелости - не менее 6 пигментных пятен (более 15 мм в самом широком месте);

Наличие, по данным анамнеза или клинического обследования, двух нейрофибром и более любого типа или одной плексиформной нейрофибромы;

Множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной или паховой областях;

Дисплазия крыла клиновидной кости либо врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей с образованием ложного сустава или без него;

Глиома зрительного нерва;

Два или больше пятен/узелков Пиша, обнаруживаемых на радужной оболочке при исследовании со щелевой лампой;

Наличие нейрофиброматоза 1-го типа, по приведенным выше критериям, у родственника первой степени родства (родитель, сибс или потомок).

Своевременная диагностика нейрофиброматоза Реклингаузена требует динамического наблюдения с периодическим проведением КТ головного и спинного мозга с целью ранней диагностики неоплазий ЦНС.

Уже в 60-70 годы XX в. было описано большинство хромосомных и тератогенных синдромов и огромное количество генных синдромов. К началу 80-х годов XX в. опыт позволил не только выработать единую международную терминологию, но и предложить некоторые методологические подходы для выделения «новых» синдромов и изучения патогенеза множественных дефектов развития (Spranger J. et al, 1982; Cohen MM., 1982; Cohen MM., 1997).

На практике к синдромальным формам патологии относятся и случаи, когда у ребенка кроме какого-либо единственного врожденного дефекта отмечается необычный фенотип, то есть наличие трех и более малых аномалий развития.

Малые аномалии развития или стигмы дисэмбриогенеза - это аномальные варианты морфологии отдельных органов или тканей, не имеющих медицинского значения, т.е. не требующих лечения. Возникновение этих вариантов связывают с эмбриональным или, что реже, с плодным периодом морфогенеза человека. В клинической генетике и синдромологии малые аномалии развития - чрезвычайно важный диагностический признак, свидетельствующий о высокой вероятности серьезных нарушений морфогенеза в виде врожденных пороков развития, требующих специальной диагностики и нередко последующих хирургических вмешательств (табл. 36-11).

У человека описано более 200 информативных морфогенетических вариантов, хотя в клинической практике обычно используется не более 80 малых аномалий развития.

Малые аномалии развития у новорожденных:

Голова:

V аномальный рисунок роста волос;

V уплощенный затылок;

V «бугры» свода черепа.

Орбитальная область:

V эпикантные складки;

V эпикант обратный;

V монголоидный разрез глаз;

V антимонголоидный разрез глаз;

V короткие глазные щели;

V дистопия наружных углов глаза;

V гипотелоризм умеренный;

V гипертелоризм умеренный;

Птоз легкий;

V гетерохромия радужек;

V микрокорнеа.

Ушные раковины:

V примитивная форма;

V дарвинов бугорок;

V аномальная форма завитка;

V асимметричные ушные раковины;

V ротированные ушные раковины;

V уменьшенные ушные раковины;

V оттопыренные ушные раковины;

V отсутствие козелка;

Расщепление мочки;

V отсутствие мочки;

V аурикулярные ямки;

V аурикулярные «выступы»;

V сужение наружного слухового прохода.

Нос и фильтр:

¦¦¦ гипоплазия крыльев носа;

¦¦¦ развернутые ноздри;

¦¦¦ уплощенный фильтр;

¦¦¦ выступающий фильтр.

Область рта и ротовой полости:

¦¦¦ микрогения;

¦¦¦ расщепление язычка;

¦¦¦ аберрантные уздечки преддверия рта;

¦¦¦ неонатальные зубы-фильтр.

¦¦¦ крыловидная шея - умеренно;

¦¦¦ свищи шеи.

Рудиментарная полидактилия; единственная сгибательная складка ладони; аномальная дерматоглифика; клинодактилия мизинцев; укорочение 4-5-го пальцев; гипоплазия терминальных фаланг.

Синдактилия П-Ш пальцев; сандалевидные щели; короткий 1-ый палец; наложение пальцев (IV-V); утолщенные ногти.

Кожные покровы:

Гемангиомы;

Гиперпигментация кожи и невусы; монголоидные пятна (у белой расы); депигментации кожи; добавочные соски или ареолы.

Туловище:

¦¦¦ диастаз прямых мышц живота;

¦¦¦ гипоспадия умеренная (головки);

¦¦¦ глубокие вдавления крестца.

Скелет:

¦¦¦ вдавление или выступание грудины.

Голова, область шеи и кисти являются наиболее информативными в отношении этих признаков, более 70% всех малых аномалий развития располагаются именно в этой области. Диагностическая ценность малых аномалий развития различна. Принципиально важно то, что практическая значимость этих признаков заключается в диагностике трех и более аномалий. Каждый новорожденный с тремя и более малыми аномалиями развития имеет высокую вероятность (90%) серьезного врожденного порока развития головного мозга, сердца, почек или позвоночника, кроме этого существует высокая вероятность (50%) диагностики синдромальной формы патологии. При наличии у ребенка с задержкой темпов психомоторного развития трех и более малых аномалий развития констатируется высокий риск органического поражения ЦНС (см. табл. 36-11). Иногда только наличие двух малых аномалий развития информативно для диагностики. Так, например, гипотелоризм (близко расположенные глазные яблоки) и единственный верхний резец свидетельствуют о врожденном пороке мозга типа прозенцефалической группы.

Диагностика у ребенка врожденного дефекта развития ставит перед неонатологом следующие вопросы:

К какому типу патологии относится данный дефект (врожденный порок развития, дизрупция, деформация или дисплазия)?

Насколько часто с этим врожденным дефектом встречаются ассоциации в виде других врожденных дефектов или заболеваний, клинически еще не проявляющихся?

С какой частотой данный врожденный дефект является симптомом синдромальной формы патологии?

Какие синдромы наиболее часто встречаются при данном врожденном дефекте?

Ответы на эти вопросы являются первым диагностическим этапом практической совместной работы неонатолога и генетика. Конечная цель этого этапа -диагностика дополнительных врожденных дефектов развития или диагностика определенного синдрома. В случае диагностики синдромальной формы патологии в большинстве случаев становится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении консервативного или оперативного лечения и медико-генетического прогноза в семье больного ребенка. Информация о прогнозе для жизни и здоровья при том или ином синдроме имеет большое значение и является основной целью врачебной работы.

Синдромы могут быть анализированы на различных уровнях биологической организации:

На уровне нарушений в пределах метаболических процессов (дисметаболические синдромы);

На уровне тканевых нарушений (синдромы дисплазий);

На уровне нарушений морфологии органов (синдромы врожденных пороков развития и синдромы дизрупций);

На уровне нарушений определенного участка тела (синдромы деформаций). Все четыре уровня нарушений имеют и практическое значение, так как все четыре биологических типа синдромов имеют четкие диагностические и генетические критерии диагностики и прогноза для здоровья (табл. 36-12).

Диагностика синдромальных форм патологии у новорожденного предусматривает:

Возможность точной диагностики сопутствующих заболеваний ребенка с множественными дефектами;

Прогноз характерных для каждого синдрома осложнений при проведении оперативного или консервативного лечения врожденных дефектов или заболеваний;

Точную оценку возможностей оперативного или консервативного лечения болезней (сроки и объем хирургического вмешательства, отдаленные результаты лечения);

Точный медико-генетический прогноз в семье.

Эти выводы хорошо иллюстрируются следующими наблюдениями из клинической практики.

Таблица 36-12. Биологические типы синдромов (Cohen М.М., 1982)

Тип синдрома (уровень нарушений) Характерные признаки Примеры
Дисметаболический синдром (метаболизм)Синдром дисплазии (ткани) Новорожденные имеют нормальный фенотип с проградиентной клиникой. Клинические признаки относительно сходны по сравнению с другими типами синдромов. Нет ассоциации с врожденными пороками развития. Возможна верификация первичного биохимического дефекта. Аутосомно-рецессивный тип наследованияПростой синдром дисплазии характеризуется поражением только ФКУ,болезнь Тея-Сакса, ВГСиндром Марфана, синдромЭлерса-Данло,ахондроплазия
одного зародышевого листка.
Доминантный или рецессивный тип
наследования
Гамартонеопластический Нейрофиброматоз
синдром: Вовлекаются два или три зародышевых Реклингаузена
листка;
склонность к неоплазиям;
обычно доминантный тип наследования
Синдром пороков развития или Синдром Дауна,
дизрупций (органы) Два и более дефекта развития у одного ТАР-синдром,
новорожденного. Характеризуется синдром алкогольного
эмбриональной плейотропией. плода
Биохимическая верификация
невозможна или редка. Этиология
различна-моногенная, хромосомная
или тератогенная
Синдром деформаций (область
тела) Нарушение формы или положения синдром Поттера
первично нормально сформированных
органов или частей тела.
Большинство случаев объясняется
нарушением двигательной активности
плода (гипокинезия).
Обычно поражается мышечно-скелетная
система.

По времени возникновения различают следующие виды пороков:

Гаметопатии -- поражение гамет родителей или их предков, а также повреждение зиготы ненаследственными факторами на первых стадиях её дробления. Причинами гаметопатий являются разнообразные влияния вредных факторов внешней среды на половые клетки родителей или предков, вызывающие мутации, в том числе и так называемые спонтанные мутации. Гаметопатии связаны с точковыми мутациями и аберрациями хромосомными. Точковые мутации чаще вызывают одиночные врождённые пороки, а аберрации хромосомные -- множественные. Эта наследственная патология диагностируется путём определения кариотипа клеток и при помощи дерматоглифики. При этом важно исключить фенокопии (ненаследственные изменения признаков какого-либо организма под влиянием окружающей среды). Гаметопатии нередко приводят к половой стерильности, спонтанным выкидышам, наследственным порокам раз- вития (исключая фенокопии), хромосомным болезням, разнообразным наследственным заболеваниям без грубых морфологических изменений (наследственные энзимопатии, гемоглобинопатии).

Бластопатия - нарушение внутриутробного развития, возникают уже на стадии зиготы или бластулы в первые 16 дней беременности в силу влияния наследственных и внешних факторов. Чаще всего бластопатия имеет следствием гибель зачатого организма или тяжелые уродства развития, несовместимые с жизнью или делающие эту жизнь глубоко исковерканной (сиамские близнецы, анэнцефалия, отсутствие или кратность органов, увеличение числа некоторых частей тела). Нарушения развития возникают уже на стадии зиготы или бластулы. Они носят очень грубый характер. Чаще всего зародыш погибает и происходит его отторжение - самопроизвольный аборт. В тех случаях, когда выкидыш не наступает, возникает неразвивающаяся (замершая) беременность. Бластопатии в настоящее время внутриутробной диагностике не поддаются.

Эмбриопатия - патология эмбриона, возникающая между 16-м и 75-м днем беременности, индуцированная воздействием повреждающих факторов. Эмбриопатии характеризуются нарушениями формирования органов, которые в конечном счете заканчиваются или гибелью эмбриона, или врожденными пороками развития. В настоящее время причины, вызывающие большинство пороков развития, неизвестны. К важнейшим порокам развития относятся врожденные пороки сердца, центральной нервной системы, органов пищеварения, пороки почек, врожденные пороки лица.

Фетопатия- Заболевания и функциональные расстройства плода, возникающие на 3-4-м месяце внутриутробной жизни. Причиной могут быть заболевания матери (врождённые и другие пороки сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз, патология почек, надпочечников, анемия и другие), инфекционные заболевания, осложнения беременности (токсикозы беременных, маловодие, многоплодная беременность в сочетании с патологией плаценты и плодных оболочек), действие химических веществ. В части случаев у плода наблюдаются заболевания тех органов и систем, которые поражены у матери, а иногда и у отца.

Виды пороков по степени действия на организм

Изолированные пороки

Изолированные пороки (одиночные) - порок развития одного органа. Большинство из них возникает, как правило, в результате взаимодействия генетических и средовых факторов, то есть имеют мультифакториальную природу .

Множественные пороки

Множественные пороки- пороки развития двух и более органов, принадлежащих к разным системам. Это тяжелые заболевания,затрагивающие многие функции организма и нарушающие нормальную деятельность огранов и жизнедеятельность человека. К множественным пороком относят такие заболевания, как синдром Патау, синдром Дауна, Синдром Клайнфельтера, синдром Эдварса .

Появление на свет ребенка с врожденными дефектами развития всегда ошеломляет семью; эта тема - одна из самых тяжелых в акушерстве. Супруги в первый момент испытывают ни с чем не сравнимый психологический шок, который затем переходит в чувство вины, им кажется, что у них уже никогда не будет здорового ребенка.

Следует сразу сказать, что ребенок с врожденными пороками может появиться на свет абсолютно в любой семье - молодой, здоровой, без вредных привычек, с нормально протекающей беременностью. По данным многолетней статистики, во всем мире около 5% детей рождается с врожденными заболеваниями.

Врожденные пороки развития плода можно разделить на две большие группы - наследственно обусловленные (то есть заложенные в генах и хромосомах, передающиеся по наследству) и собственно врожденные (приобретенные в ходе внутриутробного развития). Такое деление довольно условно, так как большинство дефектов развития вызываются сочетанием наследственной предрасположенности и неблагоприятного внешнего воздействия, представляя собой мультифакториальные аномалии.

Проблема врожденных пороков развития плода очень многообразна, изучением этого вопроса занимаются различные специалисты - генетики, неонатологи, эмбриологи, специалисты по дородовой (пренатальной) диагностике. Разобраться в причинах всегда бывает непросто.

Наследственно обусловленные заболевания

В основе наследственно обусловленных заболеваний лежат мутации. Благодаря современным леденящим кровь триллерам, слово это вызывает сейчас у многих почти суеверный ужас. На самом деле латинское слово mutatio означает «изменение» - не более того. Мутация - это изменение наследственных свойств организма в результате перестроек в структурах, ответственных за хранение и передачу генетической информации. Заболевания, связанные с патологическими изменениями в хромосомах, обычно так и называют хромосомными заболеваниями . Под собственно наследственными заболеваниями понимают нарушения, обусловленные генными мутациями.

В приведенной ниже Таблице 1 перечислены в качестве примера лишь некоторые из совместимых с жизнью наследственных аномалий.

Аномалия

Механизм наследования

Проявление

Лечебно-реабилитационные меры

Фенилкетонурия (ФКУ)

Аутосомно-рецессивное наследование - возможно рождение больного ребенка от здоровых родителей.

Частота в популяции - 1:2000.

Грубая задержка умственного и физического развития, связанная с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина.

Обследование ВСЕХ новорожденных на ФКУ на 4-5-й день жизни. Специальная диета позволяет предотвратить развитие заболевания.

Гемофилия

Сцепленное с полом рецессивное наследование. Болеют главным образом мужчины. Передается от матери сыновьям.

Заболевание обусловлено дефицитом некоторых факторов свертывания крови. Проявляется кровоточивостью.

Лечение при кровотечении - переливание крови, плазмы; кровоостанавливающие средства общего действия; антигемофильный глобулин; профилактика травм и кровотечений.

Дальтонизм

Сцепленное с полом рецессивное наследование. Наблюдается преимущественно у мужчин. Передается от матери сыновьям.

Частичная цветовая слепота. Распространяется чаще всего на красный и зеленый цвета.

Расстройство цветового зрения выявляют при помощи специальных таблиц или спектральных приборов. Дальтонизм лечению не подлежит.

Болезнь Дауна

Хромосомная аномалия: у матери при созревании яйцеклетки под влиянием пока не выясненных причин в 21-й паре хромосом образуется 3 хромосомы вместо 2-х.

Частота в популяции - 1:700.

Одна из форм врожденного слабоумия. Степень психического недоразвития значительно колеблется. Больные в основном ласковы, добродушны, приветливы.

Лечебная педагогика, основанная на склонности больных к подражательности. Обучение во вспомогательных школах, трудотерапия.

Аутосомно-доминантное наследование, передается детям от родителей с врожденной формой заболевания.

Опущение верхнего века вследствие недоразвития мышцы, поднимающей его.

Хирургическое лечение.

Врожденные мультифакториальные пороки развития

Врожденные пороки развития очень разнообразны, они могут затрагивать практически любые органы плода. К их возникновению приводят различные неблагоприятные воздействия на органы плода, особенно на ранних стадиях беременности. Факторы, вызывающие пороки развития плода, получили название тератогенных. Наиболее изученными видами тератогенного воздействия считаются следующие:

  • Ионизирующее излучение (рентгеновские лучи, воздействие радиоактивных изотопов). Кроме прямого действия на генетический аппарат, ионизирующее излучение обладает токсическим эффектом и является причиной многих врожденных аномалий.
  • Тератогенные инфекции , т.е. инфекционные заболевания, передающиеся от матери плоду.
  • Медикаменты . Нет лекарств, которые могут быть безоговорочно признаны полностью безопасными, особенно на ранних стадиях беременности. Во время беременности принимать лекарства следует только по назначению лечащего врача и с учетом их возможного влияния на плод. (См. С. Гончар «Лекарства и беременность» в этом номере журнала. - Прим. ред. ) Не следует впадать и в другую крайность и не лечить фолликулярную ангину или кариозный зуб только потому, что «таблетки вредны для беременной». Плоду хорошо, если мама себя хорошо чувствует!
  • Алкоголь . Употребление беременной алкоголя в больших дозах может привести к развитию фетального (т.е. поражающего плод) алкогольного синдрома - тяжелейшего врожденного заболевания, порой несовместимого с жизнью. Но не стоит и преувеличивать риск - бокал шампанского, выпитый перед зачатием, - вовсе не повод для прерывания беременности! Если вас волнует вопрос о риске «пьяного зачатия», то обязательно посоветуйтесь с врачом-генетиком.
  • Никотин . Курение большого количества сигарет во время беременности приводит к отставанию ребенка в физическом развитии.
  • Воздействие токсических химических веществ . Женщинам, имеющим по роду своей работы контакт с активными химическими веществами, следует планировать беременность. За 2-3 месяца до зачатия и весь период беременности (особенно в сроки до 14-16 недель) желательно исключить контакт с химическими веществами, которые могут вызвать тератогенный эффект у плода.

Зачастую, однако, в развитии врожденных пороков играет роль такой фактор, как наследственная предрасположенность: известно, что если у родителей или ближайших родственников наблюдались врожденные пороки развития, то риск родить ребенка со сходными дефектами повышается, то есть речь идет «о семейном накоплении» аномалий развития. Так, у женщины с врожденным пороком сердца шансы родить ребенка с дефектом развития сердечно-сосудистой системы несколько выше, чем у всех остальных женщин. Поэтому принято говорить не столько о просто врожденных, сколько о врожденных мультифакториальных пороках развития . Тем не менее, на большом статистическом материале показано, что повторный риск рождения ребенка с врожденным пороком развития невелик - в среднем 2-4%. Приведем несколько примеров совместимых с жизнью врожденных мультифакториальных пороков развития (см. Таблицу 2 ).

Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что, когда речь идет о врожденных пороках развития, вопрос «кто виноват?» часто остается без ответа, более продуктивно искать ответ на вопрос «что делать?». Поговорим на эту тему.

Дефект развития

Проявления

Лечение

Выхождение внутренних органов или глубоких тканей из полостей, обычно занимаемых ими, под кожу или в межмышечную клетчатку без нарушения целости покровов.

Массаж, в случае его неэффективности - хирургическое лечение.

Врожденный вывих и врожденная дисплазия тазобедренного сустава

Врожденная дисплазия тазобедренного сустава - недоразвитие тканей тазобедренного сустава, отсутствие соответствия между суставными поверхностями - состояние, предшествующее вывиху тазобедренного сустава.

При дисплазии - применение различных ортезов (приспособлений для отведения бедер) у детей до года.

При вывихе - вправление, наложение специальных ортезов в первые месяцы жизни. При безрезультатности такого лечения - хирургическая операция.

Незаращение верхней губы (заячья губа)

Несращение боковых частей верхней губы с ее средней частью. Может быть односторонним и двусторонним. Затрудняет сосание.

Хирургическая операция в первые месяцы жизни.

Незаращение неба (волчья пасть)

Незаращение верхней челюсти и твердого неба, в результате чего получается расщелина, соединяющая полости рта и носа. Вызывает нарушение питания (попадание пищи в дыхательное горло, в полость носа), дыхания и речи. Часто сочетается с расщелиной в верхней губе.

Хирургическая операция и протезирование; диспансерное наблюдение (смена лечебных аппаратов) до 16 лет.

Полидактилия

Полидактилия - многопалость, наличие лишних пальцев на кисти или стопе. Наиболее частый из врожденных пороков развития; чаще всего встречается в форме шестипалости, обычно на одной конечности.

Хирургическое лечение.

Врожденный порок сердца

Неправильное внутриутробное формирование перегородки сердца (например, незаращение межпредсердной или межжелудочковой перегородки) либо сохранение после рождения особенностей внутриутробного кровообращения (например, открытый боталлов проток)

.

При незначительных дефектах межжелудочковой перегородки по мере роста сердца относительный размер отверстия уменьшается - вплоть до полного спонтанного закрытия. В других случаях - хирургическое лечение.

Что делать, если…

1. Вы планируете беременность

Известно, что в «группу риска» с точки зрения рождения потомства с врожденными заболеваниями входят:

  • мужчины и женщины, в чьих семьях уже встречалось то или иное наследственное заболевание, - даже если сами они не больны;
  • семьи, где уже есть дети, страдающие врожденными пороками развития;
  • семьи, в которых предыдущие беременности заканчивались выкидышами или мертворождениями;
  • супруги, состоящие в родстве (например двоюродные и троюродные братья и сестры);
  • женщины старше 35 и мужчины старше 50 лет;
  • мужчины и женщины, в связи со своим родом деятельности, состоянием здоровья или по каким-то иным причинам подвергающиеся воздействию перечисленных выше тератогенных факторов.

Во всех этих случаях мы настоятельно рекомендуем партнерам, планирующим беременность, посетить медико-генетическую консультацию. Специалисты-генетики составят родословную, определят риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Нынешний уровень развития медицинских технологий позволяет сегодня в случае неблагоприятного прогноза прибегнуть к искусственному осеменению спермой донора или оплодотворению донорской яйцеклетки. Кроме того, следует по возможности исключить или свести к минимуму воздействие тератогенных факторов.

2. Вы ждете ребенка

и входите в одну из перечисленных «групп риска». Первым шагом и в этом случае должен быть визит в медико-генетическую консультацию. Говорить об этом невесело, но бывают - хотя и очень редко - ситуации, когда на основании одной только родословной генетики приходят к заключению, что плод поражен заболеванием, несовместимым с жизнью. В таком случае, конечно, рекомендуется прерывание беременности. Однако, повторимся, случаи эти очень и очень редки. Как правило, специалисты медико-генетической консультации занимаются не диагностикой, а оценкой риска рождения ребенка с тяжелыми аномалиями и на основании этой оценки рекомендуют тот или иной метод пренатальной диагностики. Далее решение принимается в зависимости от результатов исследования. Насколько на самом деле высок риск родить ребенка с пороками развития, может решить лишь специалист. Не торопитесь делать аборт, если вы прочитали в аннотации, что лекарственный препарат, который вы принимали в самом начале беременности, не рекомендуется использовать в этот период; если принимали алкоголь, наркотики или перенесли острую респираторную вирусную инфекцию, сделали рентгеновский снимок на фоне беременности и т.п. Обязательно обратитесь в медико-генетическую консультацию, где сумеют правильно оценить реальный риск и порекомендуют необходимый комплекс исследований.

3. У вас родился ребенок с врожденным пороком развития

Лучшее средство справиться с психологическим шоком - постараться получить максимальную информацию о характере пороков развития. Проследите, чтобы ребенок был проконсультирован врачом-генетиком. Очень желательно, чтобы больному ребенку произвели цитогенетическое исследование (анализ на кариотип - совокупность признаков хромосом). Чем больше информации о больном ребенке будет получено, тем эффективнее окажется лечение и тем точнее удастся установить прогноз на будущее. За окончательной медико-генетической консультацией по поводу прогноза на будущее лучше обратиться через 2-3 месяца, когда спадет психологическая напряженность и супруги смогут более объективно воспринимать такого рода информацию. Для большинства семей последующие беременности бывают успешными. Возможности пренатальной диагностики добавляют уверенности в благополучном исходе и врачам, и пациентам.

В ядрах соматических (неполовых) клеток содержится по 23 пары хромосом, из которых одна пара - половые хромосомы. У женщин эта пара состоит из двух одинаковых хромосом, условно называемых Х-хромосомами, у мужчин эти хромосомы разные - Х-хромосома и Y-хромосома. Неполовые хромосомы называются аутосомами.
В половых клетках хромосом в два раза меньше - не 23 пары, а 23 штуки.

При оплодотворении ядра яйцеклетки и сперматозоида сливаются, и будущий человечек получает полный набор хромосом, наследуя таким образом и материнские, и отцовские признаки.

Хромосомы состоят из генов. За каждый признак в организме отвечает пара генов - «мамин» и «папин». (Исключение составляет XY-пара половых хромосом у мужчин: не все гены Х-хромосомы имеют «напарников» в Y-хромосоме.) В каждой паре один ген доминирует (доминантный ген), т.е. проявляется обусловленный им вариант признака, другой - «уступает» (рецессивный ген). При неблагоприятном стечении обстоятельств оба гена в паре или один из них могут оказаться носителями патологического признака. В первом случае их «владелец», без сомнения, болен. Если же мы имеем дело лишь с одним «больным» геном, возможны два варианта: (1) за заболевание «отвечает» доминантный ген - тогда его носитель болен; (2) носитель патологического признака - рецессивный ген - тогда человек здоров (точнее, как говорят врачи, фенотипически здоров, т.е. при наличии «больного» гена в генотипе, отсутствуют какие-либо проявления болезни).

Аутосомно-доминантный тип наследования

Носитель патологического признака - доминантный ген, содержащийся в аутосоме (неполовой хромосоме). При этом типе наследования рождение больного ребенка у здоровых родителей возможно только в результате новой мутации. Такое событие обычно рассматривается как случайное, и риск его повторения низкий. Другая ситуация - когда один из родителей страдает заболеванием или имеет дефект развития с аутосомно-доминантным типом наследования. При этом половина детей может унаследовать такой дефект или заболевание; мальчики и девочки в равной степени подвержены заболеванию. Такие дефекты развития имеют разную степень выраженности в ряде случаев бывают негрубыми и после успешной коррекции не препятствуют нормальной жизни.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Носитель патологического признака - рецессивный ген, содержащийся в аутосоме. При аутосомно-рецессивном механизме наследования ситуация выглядит парадоксально - у здоровых родителей вдруг появляется на свет ребенок с дефектами развития, часто тяжелейшими и даже несовместимыми с жизнью. Причина - носительство обоими супругами в скрытом состоянии мутантных рецессивных генов. Так же, как и в аутосомно-доминантном типе, мальчики и девочки в равной степени подвержены заболеванию. Вероятность повторного рождения больного ребенка в данном браке составляет 25%, что считается высоким генетическим риском. Если отсутствует надежная дородовая диагностика такого заболевания, то супругам не рекомендуют продолжать деторождение в этом браке.

Сцепленное с полом рецессивное наследование

Пороки развития, сцепленные с полом, в основном обусловлены рецессивными мутациями в женской половой хромосоме (этот тип наследования называют еще Х-хромосомным). Такой признак всегда передается через мать - носительницу рецессивного «больного» гена (т.е. сама женщина здорова). Практически все пораженные - мужчины (у пораженного гена Х-хромосомы в Y-хромосоме отсутствует «партнер», который мог бы доминировать над ним). Больной мужчина никогда не передает заболевания своим сыновьям (ведь они получают от него «здоровую» Y-, а не мутантную Х-хромосому), однако все его дочери будут носительницами «рокового» гена.
Мы намеренно схематически описали типы наследования, чтобы дать читателю общее представление о сути этих механизмов. На самом деле все гораздо сложнее - куда менее однозначно и определенно.

Врожденные пороки развития плода – анатомические отклонения в развитии плода, одно из самых тяжелых осложнений беременности. Физические аномалии встречаются у 4% новорожденных, причем некоторые из них обнаруживаются не сразу, а только спустя несколько лет. Отдельные врожденные пороки диагностируются по достижении ребенком пятилетнего возраста и даже позже.

Причины аномалий и пороков развития

Точные причины аномального развития плода часто остаются неизвестными – более чем в половине случаев медики не могут сказать, что вызвало врожденную аномалию. Это неудивительно, если принять во внимание сложность процесса зарождения новой жизни, большое количество факторов, влияющее на этот процесс. Однако хорошо известны обстоятельства, увеличивающие риск возникновения патологии. Одни из этих обстоятельств устранимы, другие – нет. Поэтому даже у абсолютно здоровой женщины, соблюдавшей диету и режим отдыха, может родиться младенец с пороком развития.

Одной из возможных причин появления аномалий могут служить генетические факторы . Геном каждого человека содержит рецессивные формы гена – аллели, способные при определенных обстоятельствах вызвать гибель организма. Обычно происходит выбор наиболее жизнеспособных комбинаций генетических признаков, но это не означает, что не могут проявиться аллели, несущие в себе физические аномалии. Поэтому близкородственные браки повышают риск появления детей с врожденными пороками, а замкнутые этнические группы, в которых люди вынуждены жениться между собой, постепенно вырождаются. Постоянные комбинации одно и того же генетического материала приводят к тому, что рецессивные аллели «выбираются» все чаще.

В основе генетически обусловленных пороков развития может лежать и мутация – искажение наследственных свойств из-за изменений в хромосомах или генах. Заболевания, вызванные мутацией хромосом, называют хромосомными, а под наследственными болезнями обычно подразумевают такие, которые вызваны мутацией генов. Но далеко не во всем виновата наследственность, есть и другие факторы, способные привести к врожденной аномалии:

  • Социально-экономические факторы. В странах с ограниченными ресурсами процент детей с врожденными пороками намного выше, чем в обеспеченных регионах планеты. Причина кроется в том, что условия жизни матери напрямую влияют на младенца, которого она носит. Плохие санитарные условия, инфекции, недостаточное питание, отсутствие в рационе необходимых витаминов и микроэлементов – все это приводит к развитию пороков у еще не рожденного ребенка.
  • Экологические факторы. Окружающая среда, влияя на мать, способна повлиять и на младенца. Воздействие пестицидов и других химикатов, высокий радиационный фон отрицательно сказываются на беременности. Проживание поблизости крупного металлургического производства, свалки или шахты – все это факторы риска.
  • Физиологические факторы. К этой группе, по сути, принадлежат не только болезни и травмы матери, но и ее вредные привычки: курение, злоупотребление алкоголем, употребление во время беременности психотропных веществ. К вредным привычкам можно отнести не только наиболее очевидные «пороки». Строгие диеты, лишающие организм витаминов и других полезных веществ, также могут быть чреваты аномальным развитием плода, как и эндокринные заболевания. Травмы матери в процессе беременности не менее опасны.

Классификация врожденных пороков

  • Структурные пороки – дефекты, которые выражаются в неправильном развитии или отсутствии какой-либо части тела.
  • Метаболические – связаны со сбоями гормонального фона. Эта категория пороков может быть смертельно опасной, поскольку врожденное отсутствие какого-либо фермента способно вызвать тяжелые отклонения в работе нервной системы.
  • Инфекционные – аномалии, вызванные попаданием в организм матери инфекции. Инфицирование беременной женщины краснухой, токсоплазмозом, сифилисом и другими болезнями может стать роковым обстоятельством для малыша. Это одна из причин, по которым людям, переболевшим сифилисом, нельзя заводить детей в течение 5 лет после выздоровления.

Профилактика врожденных пороков развития

Профилактика врожденных пороков развития заключается в устранении тех факторов риска, которые можно устранить. Будущая мама должна хорошо питаться, ее рацион должен содержать достаточно витаминов, минералов, йода и фолиевой кислоты. Также необходимо отказаться от вредных привычек: курения, употребления алкоголя.

Сахарный диабет повышает риск появления на свет ребенка с аномалиями развития, поэтому следует позаботиться о надлежащей медицинской помощи в процессе беременности, введении инсулина, правильном питании. Внимание стоит уделить и борьбе с лишним весом, который часто сопровождает диабет.

Важное место в предотвращении пороков развития занимает своевременная вакцинация. Некоторые болезни могут иметь очень тяжелые последствия для ребенка. Например, матери, не имеющей иммунитета против краснухи, лучше сделать прививку. Нужно стараться избежать неблагоприятных экологических условий, максимально ограничить прием лекарственных препаратов. Злоупотребление медикаментами тоже может негативно отразиться на развитии плода.

Какие бывают внутриутробные пороки развития?

Врожденные пороки сердца

Врожденные пороки сердца - относительно частый вариант внутриутробного порка развития. Ниже - перечень основных сердечных патологий внутриутробного развития:

  • Атрезия трехстворчатого клапана
  • Аномалия Эбштейна
  • Дефект межжелудочковой перегородки
  • Дефект предсердной перегородки
  • Коарктация аорты
  • Открытый артериальный проток
  • Приобретённые пороки сердца
  • Тетрада Фалло
  • Транспозиция магистральных сосудов

Лечение врожденных пороков

Некоторые врожденные пороки можно корректировать с помощью хирургии в раннем детстве. Лечению поддается врожденный порок сердца – установить его наличие можно еще до рождения младенца. Единственный способ вылечить порок сердца – хирургическое вмешательство, которое проводится в экстренном или плановом порядке. Это же можно сказать и о большинстве пороков желудочно-кишечного тракта: они не являются приговором для малыша, грамотное лечение может подарить ребенку здоровье. Такой врожденный порок, как заячья губа, также можно корректировать, но это требует целой серии пластических операций. Коррекции поддаются даже генетически обусловленные аномалии. Пусть не существует лекарства от синдрома Дауна, но можно лечить физические пороки, связанные с этой болезнью.

Показатели частоты врожденных пороков развития в значительной.мерс зависят от того, что именно исследователь относит к врожденным порокам, поскольку точного определения этого термина не существует, и в тератологических работах (особенно экспериментальных) нередко как пороки развития описывают врожденные опухоли, внутриутробно развившиеся некрозы, расстройства кровообращения, дистрофические процессы и даже мацерацию.

Под термином «врожденный порок развития» следует понимать стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариаций их строений. Врожденные пороки развития возникают внутриутробно в результате нарушения процессов развития зародыша или (много реже) после рождения ребенка, как следствие нарушения дальнейшего формирования органов [например, пороки зубов, персистирование артериального (боталлова) протока, остановка в развитии органа илн всего организма]. Как синонимы термина «врожденные пороки развития» могут применяться термины «врожденные аномалии», «врожденные пороки» и «пороки развития». Однако обычно врожденными называют пороки, возникшие внутриутробно. Понятие «врожденный порок» ие ограничивается нарушениями развития, а включает в себя и врожденные нарушения обмена веществ. Врожденными аномалиями чаще называют пороки развития, ие сопровождающиеся нарушением функции органа, например деформации ушных раковин, не обезображивающие лица больного и существенно не отражающиеся на восприятии звуков.

Уродствами называют пороки развития, которые обезображивают часть или все тело и обнаруживаются уже при наружном осмотре. Исходя из принципов деонтологии, этим термином лучше не пользоваться, тем более, что термин «уродство» - понятие скорее социальное, чем медицинское.

Предлагаемые отдельными исследователями термины «уродства развития», «диспластические болезни», «дизонтогении» широкого применения не получили. Напротив, термин «дисплазия» применительно к порокам развития определенного органа (например лица, почек) используется довольно широко.

К врожденным порокам не следует относить постиатальные нарушения пропорций или размеров органов, являющихся проявлением эндокринных расстройств (гипофизарная карликовость, гигантизм, акромегалия). Они должны рассматриваться как соответствующие заболевания. К врожденным порокам относятся следующие Егарушения развития: Агенезия - полное врожденное отсутствие органа. А плазия - врожденное отсутствие органа с наличием его сосудистой ножки

Отсутствие отдельных частей органа в ряде случаев обозначается термином, состоящим из греческого слова olygos (малый) и названия пораженного органа. Например, олигодактилия- отсутствие одного или нескольких пальцев, олигогирия - отсутствие отдельных извилин головного мозга.

Врожденная гипоплазия - недоразвитие органа, проявляющееся дефицитом относительной массы или размеров органа, превышающим отклонение в две сигмы от средних показателей для данного возраста. Относительная масса - отношение абсолютной массы органа к абсолютной массе тела ребенка (плода), выражевиое в процентах. Различают простую и диспластическую форму гипоплазии. Простая гипоплазия в отличие от диспластичсской не сопровождается нарушением структуры органа. Термин «врожденная гипоплазия» иногда применяется по отношению к массе всего тела как синоним термина «врожденная гипотрофия».

Врожденная гипотрофия (гипоплазия) - уменьшенная масса тела новорожденного или плода. По отношению к детям более старшего возраста для обозначения уменьшенных размеров тела применяют термин «нанизм» (карликовость, микросомия, наносомия). Врожденная гипертрофия (гиперплазия) - увеличенная относительная масса (или размеры) органа за счет увеличения количества (гиперплазия) или объема (гипертрофия) клеток.

Макросомия (гигантизм) - увеличенная длина тела. Термины «макросомия»и «микросомня» нередко применяются для обозначения соответствующих изменений отдельных органов. В ряде случаев для обозначения увеличения органов или их частей применяют греческий термин «pachis» (толстый). Например, пахигирия - утолщенные извилины головного мозга, пахиакрия - утолщенные фаланги пальцев.

Гетеротопия - наличие клеток, тканей или целых участков органа в другом органе или в тех зонах того же органа, где их быть не должно. Например, грушевидные неврощгты (клетки Пуркииье) в зернистом слое коры мозжечка, островки хряща в легких вне стенки бронха, участки поджелудочной железы в дивертикуле Меккеля.

Такие смещения клеток и тканей, как правило, обнаруживаются лишь под микроскопом. И2х иногда называют хористиями в отличие от гамартий, под которыми понимают неправильное соотношение тканей, сопровождающееся опухолевидным разрастанием. Примером гамартий может быть разрастание фиброзной ткани в почке в виде островка, лишенного эпителиальных структур. К гамартиям многие исследователи относят невусы, врожденные липомы, экзостозы и энхондрозы.

Гетероплазия - нарушение дифференцировки отдельных типов ткани. Например, наличие клеток плоского эпителия пищевода в дивертикуле Меккеля. Гетероплазию необходимо отличать от метаплазии - вторичного изменения дифференцировки тканей, связанного обычно с хроническим воспалением.

Эктопия - смещение органа, т. е. расположение его в необычном месте. Например, расположение почки в тазу, расположение сердца вне грудной клетки.

Удвоение, а также увеличение в числе того или другого органа или части его (удвоение матки, двойная дуга аорты). Название некоторых пороков, определяющих наличие дополнительных органов, начинается с приставки «поли-» (от греч. polys - много) -полигирия, полидактилия, полиспления.

Атрезия - полное отсутствие канала или естественного отверстия.

Стеноз - сужение канала или отверстия.

Неразделение (слияние) органов или двух симметрично или асимметрично развитых однояйцовых близнецов. Неразделившиеся двойни называют пагамн, добавляя латинский термин, обозначающий место соединения. Например, близнецы, соединенные в области грудной клетки, - торакопаги, в области черепа - краниопаги и т. п. Название пороков, определяющих керазделение конечностей или их частей, начинается с греческой приставки «syn», «sym» (вместе) - синдактилия, симподия (соответственно неразделение пальцев и нижних конечностей)

Перснстирование - сохранение эмбриональных структур в норме исчезающих к определенному периоду развития (очаги метанефрогенной бластемы в почке новорожденного, артериальный проток или овальное окно у ребенка в возрасте старше трех месяцев). Одна из форм персистирования - дизрафия (арафия) - иезаращение эмбриональной щели (расщелины губы, неба, позвоночника, уретры).

Дисхрония - нарушение темпов (ускорение или замедление) развития. Процесс может касаться клеток, тканей, органов или всего организма. Ускорение темпов развития проявляется преждевременной пренатальной инволюцией и в дальнейшем преждевременным старением соответствующего органа. Замедление темпов развития выражается персистированием эмбриональных структур или эмбриональным строением тканей, их гистологической и функциональной незрелостью.

Врожденные пороки могут проявляться и другими изменениями органов. Например, нарушением лобуляции (увеличение или уменьшение долей легкого или печени), образованием врожденных ложных водянок (гидроцефалия, гидронефроз), инверсией - обратным (зеркальным) расположением органов.

Врожденные пороки развития чрезвычайно многообразны, количество нозологических форм их исчисляется тысячами. Оии различаются по этиологическому признаку, последовательности возникновения в организме, времени воздействия тератогенного фактора и локализации. Такое разнообразие затрудняет классификацию, с чем в основном связано отсутствие до настоящего времени общепринятой классификации врожденных пороков. Наиболее распространены классификации, основанные на этиологическом принципе и локализации.

По этиологическому признаку целесообразно различать три группы пороков:

  • наследственные,
  • экзогенные,
  • мульти-факториальные.

К наследственным относят пороки, возникшие в результате мутаций, т. е. стойких изменений наследственных структур в половых клетках (3гаметах) - гаметические мутации, или (много реже) в зиготе - зиготические мутации. Б зависимости от того, на каком уровне произошла мутация, на уровне генов или хромосом, наследственно обусловленные пороки подразделяют на гениые и хромосомные.

В группу экзогенных объединены пороки, обусловленные повреждением тератогенными факторами непосредственно эмбриона или плода. Поскольку пороки развития, вызванные тератогенами, могут копировать генетически детерминированные пороки развития, их нередко называют феиокопиями. В условиях эксперимента фенокопии известны широко: практически любой наследственно обусловленный порок развития у экспериментальных животных можно получить воздействием тератогенных, т. е. средовых факторов. Фенокопии в клинической практике наблюдаются редко, достоверных случаев фенокопии хромосомных и генных синдромов множественных врожденных пороков у человека вообще не описано.

Пороками мультифакториальной этиологии , по предложению научной группы ВОЗ, называют те, которые произошли от совместного воздействия генетических и экзогенных факторов, причем ни один из них отдельно не является причиной порока.

Условность приведенной этиологической классификации очевидна, поскольку генные и хромосомные мутации, лежащие в основе наследственных пороков, также нидуцированы различными факторами. Более того, исходя из положения, что «нет такой черты фенотипа, которая была бы совершенно независима от генотипа или среды», в происхождении врожденных пороков имеют определенное значение как генетические, так и средовые факторы. Вместе с тем для профилактики врожденных пороков и медико-генетического прогноза важно знать, какой фактор является ведущим в происхождении порока (генетический или средовой). Уровень наших знаний не позволяет в каждом конкретном случае установить ведущий фактор, однако мы должны к этому стремиться. По данным F. Fraser (1977), среди известных причин пороков около 40% приходится на мутации и около 50% пороков мультифакториального происхождения. Со средовыми воздействиями подавляющее большинство исследователей связывает менее 5% пороков, из них 2% является следствием инфекций, 1,4% обусловлено сахарным диабетом и менее 1% связано с воздействием других тератогенных факторов. Проведенные нами исследования свыше 7300 детей с врожденными пороками показали, что происхождение 23.2% пороков непосредственно связано с наследственными факторами (из них 14,3% составляют мономутантные формы и 8,9% относится к хромосомным синдромам), 50,8% приходится на мультифакториадьную группу и лишь около 2% связано с воздействием тератогенных факторов. Причины остальных пороков остались не установленными. По заключению научного комитета ООН по действию атомной радиации (1988), основанному на данных венгерского регистра, 6% врожденных аномалий обусловлено действием основных генов, 5% - аномалиями хромосом, 6% - факторами окружающей среды и в 50% их происхождение индуцировано многофакторными воздействиями. Такие различия с нашими данными следует объяснить разным перечнем учитываемых форм - в венгерском регистре учитываются не.только пороки, как это делается в Минске, но и аномалии развития, суммарно составляющие 6% от всех живорожденных.

В зависимости от объекта воздействия вредящих факторов врожденные пороки могут быть разделены на пороки, возникшие в результате:

  • гаметопатий;
  • бластопатий;
  • эмбрио-патнп;
  • фетопатин.

Гаметопатии - поражения половых клеток «гамет». Естественно, в происхождении пороков наибольшее значение имеют те гаметопатии, которые сопровождаются нарушениями наследственных структур. Таким образом, наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат мутации в патовых клетках родителей пробанда или более отдаленных предков, можно рассматривать как последствие гаметопатии.

О. Thalhammer определяет гаметопатии уже - как не на следственное поражение гамет (например, «перезревание половых клеток», аномалии сперматозоидов).

Вторая группа пороков - это пороки, произошедшие в результате бластопатий. Бластопатиями (бластозами) называют поражение бластоцисты, те зародыша первых 15 дней после оплодотворения (до момента завершения дифференциации зародышевых листков и начала маточно-плацентарного кровообращения). Следствием бластопатий, например, являются двойниковые пороки, циклопня, сиреномелия. Не исключено, что определенная часть мозаичных моно- или трисомий также является следствием бластопатий.

Врожденные пороки, возникшие в результате повреждения эмбриона, называют эмбриопатиями (эмбриозами). Поскольку в эмбриональный период происходит формирование основных морфологических структур органов, то естественно, что большинство врожденных пороков, независимо от этиологии, образуется именно в этот период, однако к эмбриопатиям целесообразно относить лишь те из них, которые возникли в результате воздействия повреждающего фактора в период от 16-го дня после оплодотворения до конца 8-й недели. Эмбриологи относят к эмбриопатиям поражение зародыша в первые 44 дня после оплодотворения.

К последствням эмбриопатий относится большинство пороков, полученных в эксперименте воздействием на беременную самку различными тератогенными факторами. В патологии человека удельный вес таких пороков невелик. К этой группе, в частности, относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатий, а также пороки, обусловленные вирусом краснухи.

Фетопатни - повреждения плода (от лат. fetus - плод). Плодный период охватывает время от 9-й недели до окончания родов. Пороки этой группы сравнительно редки; они возникают в результате воздействия тератогенных факторов в антенатальном периоде. Обычно это персистнрование эмбриональных структур (например, урахуса, очажки метанефрогенной бластемы в почках), сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм), пренатальная гипоплазия какого-либо органа нли всего плода. К фетопатиям относятся пороки, связанные с некоторыми эндокринными болезнями, например сахарным диабетом.

В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные врожденные пороки.

Первичные пороки непосредственно обусловлены воздействием тератогенного фактора (генетического или экзогенного), Вторичные пороки являются осложнением первичных и всегда патогенетически с ними связаны, т. е. являются «пороками по-; роков». Например, атрезия водопровода мозга, приведшая к гидроцефалии, будет первичным пороком, гидроцефалия - вторичным. Точно так же врожденная косолапость является частым осложнением тяжелых спинномозговых грыж, сопровождающихся нарушением двигательной и чувствительной проводимости. Названные косолапость и гидроцефалия могут быть н первичными пороками. Так, известны врожденные косолапость без спинномозговой грыжи и гидроцефалия без нарушения системы, отводящей спинномозговую жидкость, непосредственно связанные с воздействием повреждающих факторов или с генными мутациями.

Выделение первичных пороков из комплекса обнаруженных у ребенка нарушений развития имеет большое значение для медико-генетического прогноза, поскольку риск определяется по основному пороку. В приведенном примере риск рассчитывают для спинномозговой грыжи, а не для косолапости или обоих этих пороков.

По распространенности в организме первичные врожденные пороки целесообразно подразделять на:

  • изолированные (одиночные, локальные), локализованные в одном органе (например, стеноз привратника, персистированне артериального протока),
  • системные - пороки в пределах одной системы органов (например, хондродисплазия, артрогриппоз),
  • множественные -пороки, локализованные в органах двух и более систем.

Для определения группы пороков в зависимости от распространенности исходят из количества первичных пороков. Так, сочетание аринэнцефалии с шестипалостью или расщелины губы с атрезией прямой кишки и гипоспадией как пороки, не индуцируемые друг другом и локализованные в органах нескольких систем, относятся к множественным. В то же время комплекс из диафрагмальной грыжи, гипоплазии легких и нарушения лобуляции печени так же, как сочетание голопрозэнцефалии с гипотелоризмом, эпикантом, косым разрезом глазных щелей, высоким небом и низкой локализацией ушных раковин, не следует называть множественными пороками, поскольку диафрагмальиая грыжа и голопрозэнцефалия (первичные пороки) обусловили развитие соответствующих вторичных пороков. Такой комплекс пороков, вызванный одной ошибкой морфогенеза (одним первичным пороком), D. Smith называет «аномаладом».

Установление множественности пороков имеет большое значение, в частности, для диагностики хромосомных болезней, по-16 скольку хромосомные болезни - это всегда комплекс множественных врожденных пороков.

Удельный вес множественных пороков достаточно велик.

В последние годы все большее значение придается группе так называемых тканевых пороков развития. К ннм относят нарушения морфогенеза на внутриорганном (тканевом), клеточном и субклеточном структурном уровнях. По мнению этих же исследователей тканевые пороки проявляются дисплазией (например, структурные нарушения в ресничках эпителия бронхов при синдроме цилиарной днскинезии), гипоплазией, ускорением или замедлением темпов развития (дисхронией), или комбинацией названных пороков развития, что обычно наблюдается: при нарушении процессов созревания тимуса. Такие пороки, нарушая функции органов, способствуют возникновению и прогрессироваиию хронических воспалительных заболеваний.

Наиболее распространенной классификацией изолированных и системных пороков является классификация, в основу которой положен не этиологический, а анатомо-физиологический принцип деления тела человека на системы органов. Именно по такому принципу построена классификация ВОЗ, рекомендованная для учета болезней и причин смерти, принятая XXIX Всемирной ассамблеей здравоохранения в 1975 г. Множественные врожденные пороки целесообразно подразделять по этиологическому признаку. Учитывая сказанное, предлагается следующая классификация врожденных пороков.

А. Врожденные пороки развития органов и систем

  • Пороки Ц Н С и органов чувств
  • Пороки лица и шеи
  • Пороки сердечно-сосудистой системы
  • Пороки дыхательной системы
  • Пороки органов пищеварения
  • Порски костно-мышечной системы
  • Пороки мочевой системы
  • Пороки половых органов
  • Пороки эндокринных желез
  • Потоки кожи и ее придатков
  • Пороки последа
  • Прочее пороки

Б. Множественные врожденные пороки

  • Хромосомные синдромы
  • Генные синдромы
  • Синдромы, обусловленные экзогенными факторами
  • Синдромы яеустаиовленной этиологии Б.
  • Множественные пороки неуточикнные

Изменения наследственных структур (мутации).

Большинст во исследователей полагают, что мутации являются одной из наиболее частых причин врожденных пороков. Имеются и более категоричные заключения, что почти все врожденные пороки у человека в конечном итоге - следствие мутации.

Мутации происходят на трех уровнях организации наследственных структур: генном, хромосомном и геномном. Исходя из этого различают генные, хромосомные и геномные мутации.

Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обусловливают превращение одних аллелей в другие. Они могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепн ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп илн генов. Врожденные пороки наследственного характера в подавляющем большинстве случаев обязаны своим происхождением именно генным мутациям. Нередко генные мутации называют точковыми, что не совсем верно. Понятие «точковые мутации» шире и объединяет как генные мутации, так и мелкие структурные изменения хромосом, не определяемые современными методами.

В группе «хромосомные мутации» объединены все виды изменений структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа (транслокации, делении, дупликации и инверсии).

Транслокации - это обмен сегментами между хромосомами. Различают траислокации реципрокные (когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами), нереципрокные (сегменты одной хромосомы переносятся в другую) и робертсоновские (две акроцентрические хромосомы соединяются своими цент-ромерными районами).

Делеции - «поломки» хромосом с утратой части хромосомного материала. Частной формой делений являются кольцевые хромосомы которые образуются в результате лоломки в обоих плечах хромосомы с последующим замыканном оставшейся структуры в кольцо.

Дупликация (dup) - это удвоение участка хромосомы.

Инверсия (inv) - результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом участка между поломками на 180°. Известны комбинации в одной хромосоме двух структурных изменений - сочетание частичной моносомии по одному участку с частичной трисомией по другому, как это наблюдается в случаях изохромосом (iso).

Транслокацин и инверсии могут быть сбалансированными, когда ни увеличения, ни уменьшения генетического материала не происходит, и несбалансированными. Следствием дисбаланса являются частичная трнсомия (трисомия по части хромосомы) или частичная моносомия. Делеции н дупликации - всегда несбалансированы, причем следствием делеций являются частичные моносомии, следствием дупликаций - частичные трисомии.

При всем многообразии структурных перестроек хромосом клинически все хромосомные болезни, связанные с этими перестройками, сводятся к последствиям либо частичных трисомий, либо частичных моносомии.

Наличие у одного индивидуума нескольких вариантов хромосомного набора называется мозаицизмом.

Удельный вес хромосомных мутаций в происхождении врожденных пороков развития не определен. По-видимому, на долю нарушения структуры хромосом приходится около 7-8% всех хромосомных болезней. Эта цифра может несколько измениться, поскольку с введением специальных методов окраски Хромосом количество хромосомных болезней, обусловленных структурными мутациями, увеличивается. Определяя значение структурных перестроек в происхождении врожденных пороков" необходимо отметить, что в хромосомные болезни реализуются лишь несбалансированные аберрации хромосом - частичные моно- или трнсомии.

Геномные мутации - изменение количества хромосом (аиеуплоидия). Чаше всего наблюдаются трнсомии (увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (отсутствие одной из хромосом). К сравнительно редким формам анеуплоидин относятся триплоидия и тетраплоидня - наличие одного или двух добавочных гаплоидных наборов хромосом. Геномные мутации обычно сопровождаются изменениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни.

Удельный вес хромосомных и геномных мутаций в патологии человека довольно велик. Так, по данным D. Warburton и соавт, числовые и (реже) структурные изменения хромосом обнаружены у 17,5% 5-7-иедельных абортусов, у 50% 8-15-недельных, у 3 0 % 16-19-недельных и у 10% 20-29-недельных абортусов. У плодов 28-40 нед частота изменений хромосом ниже - 5 , 7 %.

Частота различных форм патологии хромосом у новорожденных установлена достаточно полно. Этому способствовали безвыборочные цитогенетические исследования всех живорожденных в ряде лабораторий СССР, США, Канады, Даиин, Шотландии и Норвегии. Из 61 282 детей, изученных таким образом, хромосомные аномалии установлены у 400, однако в трети случаев это были сбалансированные перестройки, которые не индуцируют возникновение врожденных пороков. Обшее число новорожденных с хромосомным дисбалансом составило 0,45%. Разумеется, этот показатель несколь¬ко занижен по сравнению с истинной частотой патологии хромосом, поскольку исследовались только живорожденные дети. Вместе с тем известно, что значительная часть детей с хромосомными болезнями рождаются мертвыми; цитогенетические исследования мертворожденных позволяют считать, что суммарно среди новорожденных н детей, умерших в перинатальном периоде, хромосомные болезни встречаются с частотой 1 случай на 200.

Причины стойких мутаций, с которыми связано развитие врожденных пороков у человека, окончательно не установлены, в частности, недостаточно изучены причины и количественные характеристики мутаций в половых клетках и первых дроблениях зиготы, представляющие для тератологов наибольший интерес.

Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно как в процессе обычных физиологических функций организма (спонтанный или естественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез).

Спонтанные мутации обусловлены химическими веществами, возникающими в ходе метаболизма клеток, воздействием естественного радиоактивно о фона или ошибками репликации. Частота только генных мутаций у человека составляет 1-2 случая на 100 000 гамет и реже или до 20 новых мутаций на один диплоидный набор за поколение. Частота хромосомных и геномных мутаций много выше. По предположению Н. П. Бочкова и соавт, только частота нерасхождения хромосом превышает 20% в каждой клетке.

Индуцированные мутации могут быть получены воздействием ионизирующей радиации, многими химическими веществами и вирусами.

К ионизирующим агентам, обладающим мутагенной активностью, относятся электромагнитные излучения (гамма- и рентгеновы лучи), корпускулярные излучения (быстрые нейтроны, ачастицы). Интенсивность мутационного процесса под воздействием ионизирующей радиации во многом зависит от дозы, вида и времени воздействия мутагенного фактора, от чувствительности биологического вида, физиологического состояния его тканей и возраста. Так, радиационная чувствительность сперматогоиий и сперматоцитов обезьян в 2-2,5 раза выше, чем чувствительность аналогичных клеток мышей. Напротив, радиочувствительность примордиальных фолликулов обезьян много ниже, чем у мышей и крыс. Примордиальиые ооциты человека в культуре тканей оказались в десятки раз более устойчивы к облучению рентгеновыми лучами, чем ооци-ты мышей и крыс. Мутации в соматических клетках встречаются во много раз чаще, чем в зародышевых. При одной и той же дозе мутации хромосом вследствие облучения рентгеновыми лучами в культуре тканей человека наблюдаются в 2 раза чаще, чем под воздействием v-излучения, и в 10 раз чаше, чем под воздействием нейтронов. В общем количество мутаций увеличивается пропорционально дозе облучения, однако во многом зависит от мощности дозы. Например, суммарная доза в 12 Гр, полученная от источника малой мощности при хроническом облучении, вызывает у мышей в 4-8 раз меньше мутаций, чем при остром облучении в той же дозе.

Доза, удваивающая уровень спонтанных мутаций (как наиболее удобная единица измерения для характеристики отношений между дозой и числом мутаций у человека), по заключению Комитета ООН, составляет 0,46 гр для мужчин и 1,25 гр для женщин при остром облучении, а в условиях хронического облучения - 1,38 и 10 гр соответственно.

Из многих химических мутагенов, известных в экспериментальной генетике, определенное значение в клинической тератологии могут иметь применяемые в сельском хозяйстве инсектициды, фунгициды и гербициды, некоторые вещества, применяемые в промышленности (формальдегид, акролеин, эпокснды, бензол, мышьяк и др.), пищевые добавки (цикломаты, ароматические углеводороды, тертразан и др.), противоопухолевые средства (милеран, уретан, сарколизин, эндоксан и др.). Химические мутагены, так же как и ионизирующая радиация, не имеют порога действия. Любое количество химического мутагена, введенного в организм, может оказать мутагенный эффект. Такой эффект, в частности, зависит от вида н индивидуальных особенностей животного (у млекопитающих чувствительность выше, чем у дрозофилы), от стадии развития клеток (например, сперматозоиды и сперматиды значительно менее устойчивы к мутагенному действию трнэтиленамина, чем сперматоциты), от химического строения вещества (алкилируюшие соединения обладают более выраженной мутагенной ак тивностьго, чем антиметаболиты) и от дозы. Удваивающая доза для человека не определена. Хорошо известно повреждение хромосомы соматических клеток человека вирусами эпидемического гепатита, гриппа, краснухи, кори, свинки, ветряной оспы и др. Вместе с тем прямыми доказательствами зависимости хромосомных болезней от перенесенных вирусных заболеваний современная наука не располагает-Кроме перечисленных факторов, индуцирующих мутагенез, определенное значение имеет возраст родителей и семейное предрасположение. Этот факт можно объяснить данными экспериментальной цитогенстики, которыми доказано существование генетического контроля за мейозом. Следовательно, нарушение этого механизма будет способствовать семейному накоплению мутаций, связанных с патологией мейоза, в частности моно- и трисомий.

Эндокринные заболевания и метаболические дефекты.

Различные гормональные расстройства и дефекты метаболизма у беременных нередко приводят к самопроизвольным абортам или нарушениям морфологической и функциональной дифференциации органов плода, определяющим высокую антенатальную и раннюю детскую смертность. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний женщин доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фе-нилкстонурии, галактозеиии и гистндинемии. Наибольшее значение в клинической практике имеют поражения плода при инсулинзависимом сахарном диабете и фенилкстонурии.

Диабетическая эмбриопатия и диабетическая фетопатия. Последняя проявляется большой массой тела ребенка при рождении, обусловленной главным образом отложением жира в подкожной клетчатке (особенно в области грудной клетки), гиперплазией эндокринной части поджелудочной железы, жировой дистрофией печени, уменьшением запасов гликогена в миокарде, печени и мышцах, микроангиопатняыи почек, сетчатки глаза и кожи. Иногда наблюдаются множественные фолликулярные кнеты яичников. В дальнейшем такие дети нередко отстают в умственном развитии.

Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом врож¬денных пороков, из которых 37% приходится на пороки костно-мышечной системы, 24%-на пороки сердца и сосудов и 14%-на пороки ЦНС. Наиболее характерна каудальная днеплазия, проявляющаяся отсутствием или гипоплазией крестца и копчика, а иногда и поясничных позвонков и бедренных костей. Каудальная дисплазия у детей, рожденных женшинамн, страдающими са¬харным диабетом, наблюдается в 227 раз чаще, чем у новорожденных в безвыборочной популяции, для которых частота это-го порока составляет 1 случай на 125000. Высокие формы каудальной дисплазин с изменениями спнниого мозга сопровождаются различными деформациями нижних конечностей, гипоплазией мышц и нарушением подвижности в суставах. Среди пороков сердца преобладают дефекты перегородок, среди пороков ЦНС - микро- и гидроцефалия, микрофтальмия и колобомы.

Несмотря на то что частота диабета у рожениц 1 случай иа 580-650, доля диабетических эмбриопатий в общем количестве врожденных пороков невелика. Врожденные пороки при диабете обычно развиваются в случаях манифестирующих форм заболевания, однако чаще у тех женщин, у которых первые признаки заболевания развились в препубертатный период и протекали с сосудистыми поражениями. Пороки развития у детей при сахарном диабете матери наблюдаются не более чем в 6% случаев и обычно сочетаются с диабетической микросомней и гипотрофией плода.

Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Большинство исследователей считают, что решающую роль в патогенезе пороков при диабете играют гипогликемия и гипоинсулинемия, в качестве дополнительных факторов имеют значение гипоксия, сосудистые расстройства, нарушения обмена жиров и аминокислот.

Фенилаланиновая эмбриофетопатия развивается у плодов женщин, страдающих фенилкетонурией или (много реже) у гетерозиготных носителей по гену ФКУ- Поражение плода происходит при содержании фенилаланина в крови матери выше 30 мг/л. Высокая концентрация фенилаланина в крови больных ФКУ происходит после прекращения специального диетического лечения и у некоторых гетерозигот по гену ФКУ. Следовательно, женщины с леченной в детстве ФКУ представляют такую же опасность для потомства, как и нелеченые гомозиготы. Наиболее частые проявления фенидаланиновой эмбриофетопатии и зависимость их частоты от концентрации фенилаланина в крови матерей представлены в табл. 1, из которой видно, что, если концентрация фенилаланина в крови достигает 200 мг/л и повышена экскреция с мочой патологических метаболитов фенола (моча дает положительную реакцию с треххлористым железом), мозг потомков поражается.

«Перезревание» половых клеток как одну из причин врожденных пороков у человека признают многие тератологи.

Под этим термином понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших от момента их полного созревания до момента образования зиготы.

Феномен «перезревания», полученный на икре лягушек еще в 1922 г, был многократно подтвержден и у млекопитающих. В частности, опытами на разных животных (кролики, крысы, мыши, собаки, свиньи, корова) показано, что увеличение времени от момента овуляции до слияния спермин с яйцом приводит к снижению способности яйцеклетки к оплодотворению, увеличению количества абортов и плодов с врожденными пороками. Так, у крыс оплодотворение через 9-12 ч после овуляции уменьшает количество оплодотворенных яйцеклеток до 71% н увеличивает количество аномально развивающихся зародышей до 43%. На основе анализа исключительно большого клинического материала (30 000 индуцированных и 1498 самопроизвольных абортусов) Н. Nischimura (1975) и J. Boue отмечают, что задержка овуляции или оплодотворения у женщины также приводит к нарушениям развития зародыша.

В основе «перезревания» лежат процессы, ведущие к десин-хронизацнн процессов овуляции и оплодотворения, следовательно, «перезревание» может касаться как яйцеклеток, так и сперматозоидов- «Перезревание» сперматозоидов происходит в половых путях женщин в тех случаях, когда увеличивается время от эякуляции до слияния гамет. Такая ситуация, в частности, возможна в случаях полового сношения за 1-2 дня до овуляции в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов (например, при изменении рН среды в половых путях женщины), нарушенной проходимости труб и т. д. «Перезревание» яйцеклеток может быть интра- и экстрафолликулярным. Интрафолликулярное «перезревание» в основном связано с гормональными расстройствами, например с недостаточностью гипофизарных гонадотропинов, что особенно часто наблюдается у женщин в преклимактерическом возрасте. Интра-фолликулярному «перезреванию» способствуют замедленные темпы дегенеративных изменений фолликулярного эпителия, малое количество фолликулярной жидкости и недостаточное-истончение белочной оболочки якчника, затрудняющие разрыв фолликула. Экстрафолликулярное «перезревание» главным образом обусловлено теми же факторами, которые приводят к «перезреванию» сперматозоидов.

Основным механизмом тератогенного эффекта «перезревания» яйцеклеток, по-видимому, является нерасхождеине хромосом, что в дальнейшем проявляется анеуплоидией. Не исключаются и другие механизмы, в частности нарушение нидации и. плацентации, обусловленные гормональными расстройствами,-которые индуцировали и интрафолликулярное «перезревание» яйцеклеток, а также полиспермное оплодотворение (как одна из причин триплоидии), наблюдаемое при задержке сперматозоидов в половых путях.

Возраст родителей.

Зависимость состояния здоровья потомства от возраста родителей известна. Поскольку репродуктивной функции организма присущи общебиологические законы (развитие, зрелость, увядание), естественно ожидать более частого рождения неполноценного потомства как в периоде становления, так особенно в периоде увядания репродуктивной" функции родителей. Это положение убедительно доказано многочисленными статистическими исследованиями врожденных пороков у человека. Известно, например, что врожденные пороки порно-двигательной и дыхательной систем несколько чаще наблюдаются у детей юных матерей, чем у детей, родившихся от матерей в возрасте 22-35 лет. У матерей в возрасте старше 35 лет увеличивается число детей с множественными пороками и пороками развития ЦНС, особенно анэнцефалии у первородящих женщин. Наиболее четкая зависимость от возраста матери прослежена в случаях анеуплоидий. Так, частота рождения детей с трисомиями 13, 18 или 21 у женщин в возрасте 30-34 лет оставляет 1 случай на 510, в возрасте 35-39 лет 1 случай на 185, в возрасте 40-44 лет 1 случай на 63, а у женщин старше 45 лет даже 1 случай на 24. Некоторая зависимость частоты трисомий от возраста показана н для отцов. Врожденные пороки, обусловленные структурными аберрациями хромосом (за исклчением делепии 18р), а также некоторые одиночные пороки (например, косолапость, экстрофня мочевого пузыря) с возрастом родителей не коррелируют.

Установлена зависимость от возраста отца частоты расщелин губы и неба, ахоидроплазии и практически для всех аутосомнодомииантно наследуемых синдромов. Причем степень повышения среднего возраста отцов примерно одна и та же при разных доминантных мутациях. По нашим данным, средний возраст отцов при рождении ребенка с синдромом, обуслов ленным спорадической доминантной мутацией, составляет 32 7 ± 7 , 4 года, что почти на 5 лет выше, чем в контроле.

Таким образом, значение возрастного фактора в происхождении врожденных пороков достаточно велико, и хотя удельный вес женщин, рожающих в возрасте старше 35 лет, составляет не более 5,5%, этот фактор всегда должен учитываться при определении прогноза.

Учащение рождений детей с врожденными пороками у немолодых родителей обусловлено рядом эндогенных и экзогенных факторов. По-видимому, ведущее значение имеет старение половых клеток - предшественников яйцеклеток и сперматозоидов и «перезревание» гамет, хотя и известна довольно высокая устойчивость к повреждающим факторам яйцеклеток человека от момента закладки гамет до начала их созревания. Старение половых клеток в основном сводится к увеличению частоты мутаций.

Увеличе те частоты мутаций с возрастом родителей является хорошо доказанным фактом. Естественно, чем старше родители, тем больше вероятность иметь дополнительные мутации. Значительные же темпы увеличения числа детей с врожденными пороками, вызванными мутациями, к концу репродуктивного периода можно объяснить тем, что именно в этом возрасте снижается активность различных ферментов, увеличивается повреждаемость яйцеклеток, снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам. Не исключено также, что снижение активности ферментов и интенсивности обмена веществ создают худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клетках. Гормональные расстройства, наблюдаемые чаще у женщин в возрасте старше 35-40 лет, также способствуют «перезреванию» и нарушению плацентации. Кроме того, в таком возрасте увеличивается частота декомпененрованиых форм сахарного диабета, тератогенное значение которого не вызывает сомнений.




© 2024 talli.ru Кости, перелом. Онемение, артроз, массаж.