Гонадотропины – гормоны передней доли гипофиза и плаценты, регулирующие функции половых желёз. Как и для чего гонадотропины применяются в медицине, мы расскажем в этой статье.
Гормоны – таинственные вещества, управляющие человеческим телом. Это биологически активные вещества, обладающие способностью вызывать разнообразные реакции, изменения функций различных органов и систем. Гормоны вырабатываются клетками желёз внутренней секреции и, поступая в кровь, переносятся до органа-мишени. Так реализована работа основных гормонов гипофиза – важнейшей железы в организме. Находится гипофиз в основании головного мозга. Вместе с гипоталамусом гипофиз образует гипоталамо-гипофизарную систему, регулирующую продукцию основных гормонов в организме.
Гонадотропные гормоны или гонадотропины – вещества, продуцируемые передней долей гипофиза и плацентой, регулирующие функции половых желёз и половое созревание. Большое значение имеют во время беременности. Передняя доля гипофиза продуцирует 2 основных гонадотропных гормона: фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ). ФСГ у женщин стимулирует созревание фолликулов в яичниках, способствует оогенезу, увеличивает синтез эстрогенов. У мужчин ФСГ стимулирует клетки Сертоли в яичках, регулирует сперматогенез, стимулирует повышение уровня тестостерона. ЛГ в женском организме стимулирует синтез эстрогенов, у мужчин синтез тестостерона.
Регулирует уровни гонадотропинов гипоталамус. Гонадотропин-рилизинг фактор - гормон гипоталамуса, стимулирует синтез и выброс ФСГ и ЛГ в кровь.
Плацента во время беременности является временной железой внутренней секреции и продуцирует хорионический гонадотропин человека или ХГЧ. Применение гонадотропина ХГЧ в виде уколов оказывает действие, сходное с действием лютеинизирующего гормона: у женщин стимулирует синтез эстрогенов, у мужчин тестостерона. Менопаузальный гонадотропин человека секретируется в организме женщин в менопаузе. Обладает действием, сходным с действием ФСГ.
Гонадотропины в медицине
Существует ряд эндокринологических заболеваний, при которых нарушается синтез гонадотропных гормонов. Например: синдром Шихана, пангипопитуитаризм, задержка полового развития, половой инфантилизм с недоразвитием половых органов, первичный и вторичный гипогонадотропный гипогонадизм, привычный выкидыш у женщин, в первом триместре, болезнь Симмондса. Для лечения этих состояний применяют заместительную терапию гонадотропными гормонами. Для уточнения диагноза делают анализ на гонадотропин рилизинг фактор, ФСГ, ЛГ в крови.
Гонадотропные гормоны в программе ЭКО
При ЭКО применяют так называемые агонисты гонадотропинов. Точнее, препараты - агонисты гонадотропин рилизинг-фактора. Например, Декапептил или трипторелин. Препарат вызывает гиперстимуляцию гипофиза, что выражается в кратковременном увеличении уровней ФСГ и ЛГ. Затем, уровни гонадотропных гормонов падают до очень низких значений. В этих условиях стимуляция яичников проводится только гонадотропинами, искусственно вводимыми в виде ежедневных уколов. Возможна и другая схема, без назначения агонистов гонадотропин рилизинг-фактора. Агонисты гонадотропинов также применяются в лечении онкологических заболеваний, эндометриозе, при раннем половом созревании.
Стимуляция гонадотропинами проводится по протоколу ЭКО для получения нескольких яйцеклеток сразу. Перенос более 1 оплодотворённой яйцеклетки увеличивает вероятность наступления беременности. Для стимуляции применяют гонадотропины, полученные с помощью генной инженерии, рекомбинантные ХГЧ, ФСГ и ЛГ. Используют также как гонадотропный гормон хорионический гонадотропин человека. Менопаузальный гонадотропин человеческий получают из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Препарат выделяется, очищается и поступает в продажу. Рекомбинантные препараты дороже.
По схеме гонадотропины вводят в организм, делают ежедневные уколы. Гонадотропин стимулирует созревание яйцеклеток. После созревания проводят процедуру забора яйцеклеток.
Применение гонадотропинов для мужчин
Хорионический гонадотропин для мужчин показан к назначению при нарушениях сперматогенеза: олигоспермии, азооспермии, астеноспермии. У мальчиков с неопущением яичек в мошонку лечение гонадотропинами может помочь процессу, избежать оперативного лечения.
Хорионический гонадотропин в бодибилдинге применяется для предотвращения атрофических явлений в яичках при применении анаболических стероидов. Стероиды угнетают синтез тестостерона, что приводит к атрофии. Применение ХГЧ позволяет избежать этих побочных действий.
Рекомбинантные ФСГ и ЛГ, хорионический и менопаузальный гонадотропин в аптеке продаются под разными торговыми названиями. При назначении врачом гонадотропных препаратов придерживайтесь назначения. Не берите не назначенный препарат. Гонадотропины в зависимости от заболевания, в случае вашей ошибки, могут вызвать обратный эффект.
Для лечения различных состояний применяют различные дозы препарата. Например, препарат хорионический гонадотропин. Дозировка:
- хорионический гонадотропин 500 МЕ* применяется для лечения нарушений сперматогенеза, ежедневно;
- у детей с неопущением яичка или крипторхизмом доза 500 МЕ применяется через день, или ещё реже, по назначению врача. Превышение рекомендованной дозы у детей может привести к побочным действиям в виде признаков раннего полового созревания;
- хорионический гонадотропин 1000 МЕ 2-3 раза в неделю применяется при задержке полового созревания, гипогонадизме у подростков;
- хорионический гонадотропин 5000 МЕ применяется для лечения ановуляции и бесплодия у женщин, а также для профилактики самопроизвольного аборта в первом триместре при беременности;
- хорионический гонадотропин 10000 МЕ. В основном такие высокие дозы применяют в протоколе подготовки к ЭКО, для стимуляции суперовуляции;
* МЕ - это стандартная дозировка для некоторых лекарств, расшифровывается как международная единица.
Препарат гонадотропин менопаузальный часто применяется совместно с хорионическим гонадотропином. Также как и менопаузальный гонадотропин, ХГЧ получают из мочи, но беременных женщин.
Если вам назначили какой-либо препарат гонадотропин, инструкция к препарату обязательна для ознакомления. Врач в силу различных причин мог сделать назначение, не зная о каких-либо особенностях вашего организма. Если у вас возникли вопросы, свяжитесь с врачом.
Насколько безопасны гормоны гипофиза и хорионический гонадотропин? Отзывы пациентов, получавших лечение гонадотропными препаратами в целом положительные. Самое главное при применении любых лекарств – это строго соблюдать дозы и график приёма препарата. В стандартных дозировках частота возникновения нежелательных эффектов минимальна. Применение гормональных препаратов без назначения врача, в качестве самолечения может привести к необратимым последствиям в виде нарушения овуляции, менструального цикла и бесплодия.
Гормоны человека - это органические вещества различной структуры. По физиологическому значению их делят на две группы: так называемые пусковые гормоны, стимулирующие деятельность эндокринных желез (гормоны гипоталамуса и гипофиза), и гормоны-исполнители, непосредственно влияющие на те или иные функции организма.
Гонадотропные гормоны гипофиза
Они стимулируют деятельность яичников. Выделено три таких гормона: фолликулостимулирующий (ФСГ), способствующий развитию фолликулов яичника; лютеинизирующий (ЛГ), вызывающий лютеинизацию фолликулов; лютеотропный (ЛТГ), поддерживающий функцию желтого тела во время менструального цикла и оказывающий лактотропное действие.
ФСГ и ЛГ близки между собой по химическому строению (оба являются гликопротеидами), а также по физико-химическим свойствам. Это весьма затрудняет выделение их из гипофиза в чистом виде. Однако структурное сходство ФСГ и ЛГ играет, очевидно, особую роль, так как регуляция деятельности яичников осуществляется при совместном действии этих гормонов.
ФСГ (относительная молекулярная масса 30 000) образуют небольшие базофилы округлой формы, расположенные в периферических участках передней доли гипофиза. Ядро этих клеток неправильной формы, а цитоплазма содержит большое количество крупных зерен гликопротеидов.
ЛГ (относительная молекулярная масса 30 000) образуют базофилы, расположенные в центральной части передней доли. Их ядра также неправильной формы, цитоплазма содержит множество базофильных гранул. Молекулы ФСГ и ЛГ содержат углеводный компонент, в который входят гексоза, фруктоза, гексозамин и сиаловая кислота.
Физиологическую активность обоих гормонов обусловливают наличие дисульфидных связей и высокое содержание цистина и цистеина.
Так как ФСГ и ЛГ являются синергистами и почти все биологические эффекты их действия - развитие фолликулов, овуляция, секреция половых гормонов - осуществляются при совместном выделении, рационально рассматривать их комплексное влияние на органы и системы.
Согласно современным данным, высокоочищенные препараты ФСГ не стимулируют развитие фолликулов в яичнике, тогда как небольшая примесь ЛГ вызывает их рост и созревание. Callantie (1965) удалось показать, что специфическое действие ФСГ на яичники заключается в стимуляции синтеза ДНК в ядрах фолликулярных клеток. Более поздние исследования продемонстрировали, что для этого необходимо одновременное действие эстрогенов (Мапгое и др., 1972; Reter и др., 1972).
Известно, что гонадотропины увеличивают вес яичников и, следовательно, синтез белков. Они усиливают активность ряда ферментов, участвующих в белковом и углеводном обменах.
Концентрация ФСГ и ЛГ в гипофизе постепенно возрастает к началу полового созревания. Биологическая активность гонадотропного гормона у лиц различного возраста неодинакова. Так, ФСГ, выделенный из мочи девочек, гораздо активнее, чем выделенный из мочи взрослых женщин и женщин, у которых наступила .
Во время беременности в плаценте образуется еще один гонадотропный гормон - хорионический гоиадотропин (ХГ). Он оказывает биологическое действие, сходное с гонадотропными гормонами гипофиза. Секреция гонадотропинов гипофизом при беременности ослабляется.
Кроме специфического действия на яичники, гонадотропные гормоны оказывают выраженное влияние на многие процессы в организме. Обнаружено, что как ХГ, так и ЛГ повышают фибринолитическую активность крови (Ч. С. Гусейнов и др., 1967). Присутствие гонадотропинов в выпускаемых препаратах альбумина делает эффективным применение их в клинике для лечения аллергозов и заболеваний с иммунологическим компонентом.
При введении гонадотропных гормонов изменяется возбудимость различных отделов нервной системы. Они оказывают положительное трофическое влияние и ускоряют заживление экспериментальных язв желудка у животных.
ЛТГ (относительная молекулярная масса 24 000-26 000) образуют ацидофилы гипофиза. В цитоплазме этих клеток содержится множество зерен, окрашивающихся кармином в красный цвет.
По химическому строению ЛТГ является простым белком. Основное биологическое действие его заключается в активации образования молока в период лактации у некоторых видов животных и у человека. Кроме этого, гормон поддерживает эндокринную функцию желтого тела.
Антигонадотропины
При введении в организм человека гонадотропных гормонов, выделенных из сыворотки или гипофиза животных, в крови появляются специфические антигонадотропные антитела. Они нейтрализуют действие вводимого гормона.
Исследования Stevens и Crystle (1973) показали, что и при введении хорионического гонадотропина в организме образуются антитела, реагирующие с ЛГ. Очевидно, это вызвано близостью химической структуры ХГ и ЛГ. В недостаточно очищенных препаратах, выделенных из мочи или ткани гипофиза, также могут присутствовать антигонадотропины (О. Н. Савченко, 1967). Природа этих веществ до сих пор не выяснена. Известно, что в отличие от гонадотропных гормонов они термоустойчивы.
Половые гормоны
К так называемым гормонам-исполнителям, воздействующим на половые органы, а также на весь организм, относится группа половых гормонов («гормонов воспроизводства»). Они образуются в яичниках, в меньшем количестве - в коре надпочечников. Во время беременности источником половых гормонов является плацента.
По действию и месту образования они делятся на: эстрогены, вызывающие течку (эструс) или ороговение влагалищного эпителия у животных; гестагены, или гормоны желтого тела, главное физиологическое свойство которых заключается в стимуляции процессов, обеспечивающих имплантацию развивающегося яйца и развитие беременности; андрогены, или мужские половые гормоны, обладающие вирилизирующим действием.
Кроме этих веществ яичники продуцируют еще один гормон - релаксин, вызывающий расслабление связок лонного сочленения при родах, а также размягчение шейки матки и расширение цервикального канала. Однако роль этого гормона в организме выяснена недостаточно.
Эстрогены и гестагены - это женские половые гормоны. Они оказывают специфическое действие в первую очередь на половой аппарат, а также на молочные железы. Орган, наиболее чувствительный к действию гормона, принято называть органом-мишенью. Для половых гормонов мишенями являются матка, влагалище, фаллопиевы трубы и яичник. По химическому строению все половые гормоны, кроме релаксина, относятся к стероидам. Это вещества, имеющие структуру циклопентанфенантрена и построенные по общей схеме. Кольца, составляющие скелет стероидов, принято обозначать буквами А, В, С и D.
Порядок нумерации углеродных атомов в ряду стероидных соединений сложился исторически в ходе их исследования. Углеродные атомы колец А, В и D нумеруют против направления движения часовой стрелки, атомы кольца С - по ее направлению.
Эстрогены
Это важнейшие женские половые гормоны. Большая часть их образуется в яичниках - в интерстициальных клетках и внутренней оболочке фолликулов. У небеременных женщин определенное количество эстрогенов образуется также в коре надпочечников.
Основными эстрогенами являются эстрадиол, эстрон и эстриол. Кроме того, из биологических жидкостей организма человека выделен ряд других эстрогенных гормонов, которые рассматривают как продукты обмена трех основных эстрогенов.
Общим свойством всех этих веществ является способность вызывать течку у животных. Поэтому при оценке активности того или иного гормона учитывают минимальное его количество, вызывающее течку.
Для определения активности женских половых гормонов применяют метод Аллена и Дойзи. Он заключается во введении экстрактов яичника или различных количеств исследуемых гормональных веществ кастрированным животным (мышам или крысам), что вызывает у них течку. Взятый во время течки мазок содержит большое количество ороговевающих клеток. Наименьшее количество вещества, при введении которого ороговевающие клетки удается обнаружить у 70% подопытных кастрированных мышей, называют мышиной единицей.
По международному соглашению, достигнутому в 1939 г., стандартным препаратом считают кристаллический эстрон.
И. Н. Назаров и Л. Д. Бергельсон (1955), вводя мышам подкожно эстрогенные гормоны, определили, что наименьшая активная доза эстрона составляет 0,7 мкг, эстрадио-ла-176 - 0,1, а эстриола - 10 мкг. Следовательно, по тесту Аллена и Дойзи наиболее активным эстрогеном является эстрадиол, а наименее активным - эстриол.
Активность гормона во многом зависит от способа, введения. Так, эстриол при подкожном введении действует слабее, а при пероральном - сильнее, чем эстрон.
Биологическая активность трех основных эстрогенов различна и каждый из них по-разному действует на органы-мишени - матку и влагалище. Так, если эстрадиол активнее эстриола и эстрона по тесту Аллена и Дойзи, то эстриол оказался наиболее активным по другому тесту: увеличению веса матки неполовозрелых крыс. Следовательно, эндометрий наиболее чувствителен к эстрадиолу, а мышца матки - к эстриолу. Значительный эффект оказывают малые дозы эстриола на ткани влагалища и цервикальный канал. При его введении в эпителии этих органов более интенсивно, чем под действием эстрона и эстрадиола, образуются нейтральные мукополисахариды. Эндометрий реагирует только на большие количества эстриола.
В настоящее время синтезировано более 100 препаратов, обладающих выраженными эстрогенными свойствами, но не имеющих стероидной структуры. Эстрогенная активность этих веществ более высокая, чем стероидных гормонов, кроме того, их действие идентично как при пероральном, так и при парентеральном введении.
Главным биологическим свойством всех эстрогенов как стероидной, так и нестероидной структуры является способность оказывать специфическое влияние на женские половые органы и стимулировать развитие вторичных половых признаков.
Эстрогены вызывают гипертрофию и гиперплазию эндометрия и миометрия. Даже однократное введение этих гормонов влияет на сосуды матки, стимулируя секрецию гистамина и серотонина, которые повышают проницаемость капилляров матки, что приводит к задержке в тканях натрия и воды. Цилиндрический эпителий шейки матки под действием эстрогенов становится многослойным, эпителий трубчатых желез начинает выделять слизистый секрет небольшой вязкости, в результате чего при повышении выделения эстрогенов облегчается прохождение сперматозоидов в полость матки.
Под влиянием эстрогенов претерпевает характерные изменения и эпителий влагалища. Утолщаются слои клеток, в них откладывается гликоген, способствующий размножению палочек Дедерлейна.
Эстрогены способствуют развитию выводящей системы грудных желез, а также гипертрофии стромы железы. Значительный интерес представляет вопрос о влиянии эстрогенов на возникновение рака молочной железы. Хотя эксперименты на животных не показали строгой зависимости развития рака от дозы введенных эстрогенов, доказана взаимосвязь повышения содержания эстрогенов (персистенция фолликула, опухоли яичника и т. д.) с развитием кистозно-фиброзной мастопатии. Убедительно продемонстрировано увеличение митотической активности эпителия молочных желез под воздействием эстрогенов (С. С. Лагучев, 1970).
Введение больших доз эстрогенов, как и других гормонов, вырабатываемых периферическими эндокринными железами, тормозит секрецию пусковых гормонов гипофиза и гипоталамуса, непосредственно связанных с продукцией эстрогенов - ФСГ и ЛГ.
Эстрогенные гормоны оказывают влияние не только на органы-мишени, но и на весь организм, это нужно учитывать при назначении гормональной терапии.
Под действием эстрогенов в организме задерживаются натрий, вода, а также азот. При этом обычно снижается диурез.
Отчетливо выражено влияние эстрогенов на обмен липидов. Существует зависимость между функцией яичников и возникновением атеросклероза. При удалении яичников как в клинике, так и в эксперименте наблюдается повышение содержания холестерина в крови. Поэтому эстрогены применяют в лечении атеросклероза.
Физиологические дозы эстрогенов стимулируют функцию ретикулоэндотелиальной системы, усиливая выработку антител и активность фагоцитов. В результате увеличивается устойчивость организма к инфекциям.
После однократного введения эстрогенов происходит расширение сосудов мозга, возможно, за счет освобождения ацетил-холина. Обнаружено также (Goodrich, Wood, 1966), что эстра-диол повышает эластичность периферических вен. Это приводит к уменьшению скорости кровотока в них. Длительное введение эстрогенов, наоборот, повышает кровяное давление. Эстрогены оказывают определенное влияние на кроветворение. Этим объясняется более низкое количество эритроцитов у самок, чем у самцов (С. И. Рябов, 1963).
Эстрогены в известной степени определяют рост и вес тела. Предполагают значительную роль эстрогенов в регуляции деления клеток, однако данные по этому вопросу противоречивы. Известно, что при введении больших доз эстрогенов в организме возникают очаги пролиферации, иногда приобретающей бласто-матозный характер. С другой стороны, имеются данные о тормозящем влиянии эстрогенов на рост новообразований, в частности, на рост опухолей предстательной железы. Hertz (1967) в своем обзоре материала о роли стероидных гормонов в этиологии и патогенезе рака пришел к заключению, что клинические исследования не могут доказать способность эстрогенов вызывать новообразования.
Эстрогены влияют почти на все эндокринные органы. Действие их во многом зависит от дозы. Так, небольшие и средние дозы стимулируют развитие яичников и созревание фолликулов, большие - подавляют овуляцию и приводят к персистенции фолликулов, а очень большие - вызывают атрофические процессы в яичниках (В. Э. Лийвранд, В. А. Каск, 1973). Большое влияние оказывают эстрогены на переднюю долю гипофиза (аденогипофиз). Небольшие количества их стимулируют гормоно-образование в железе, а большие, наоборот, тормозят ее деятельность. Эстрогенные гормоны блокируют образование соматотропного гормона. Это обстоятельство следует иметь в виду, назначая эстрогенные препараты больным пубертатного и препубертатного возраста.
Сказывается действие эстрогенов и на функции щитовидной железы. Хотя данные о характере этого воздействия противоречивы, большинство авторов отмечают стимулирующий эффект малых доз гормонов и блокирующий - больших (Н. К. Гриднева, Н. Г. Дорошева, 1973).
Эстрогены стимулируют кору надпочечников: под их влиянием увеличивается масса надпочечников после кастрации и повышается содержание кортикостероидов в крови. Под действием эстрогенов наступает атрофия вилочковой железы.
Хотя влияние эстрогенов, вырабатываемых яичниками, и эстрогенов нестероидной структуры как на органы-мишени, так и на организм сходно, имеются некоторые различия, которые следует учитывать при выборе рациональной гормональной терапии. Так, стероидные препараты оказывают более мягкое действие и обладают меньшими побочными эффектами. Очевидно, это связано с тем, что естественные эстрогены быстрее выводятся из организма, инактивируясь в печени. Кроме того, нестероидные эстрогены оказывают более выраженное влияние на клетки печени, поэтому при нарушениях ее функции их применение нужно ограничить.
Антиэстрогены . Имеется целый ряд веществ, действие которых на половые органы противоположно действию эстрогенов, то есть они являются их антагонистами. Эти вещества можно разбить на три группы: типа андрогенов, угнетающие рост матки и уменьшающие вес яичников (в эту группу входят и гормоны коры надпочечников, обладающие сходным действием); вещества, по структуре сходные с синтетическими эстрогенами типа синэстрола, обладающие слабым эстрогенным действием, однако подавляющие влияние более сильных эстрогенов, вырабатываемых в организме (диметилстиль-бэстрол, флоретин и др.); вещества, не являющиеся стероидами и не имеющие структурного сходства с синтетическими эстрогенами.
Гестагены
Как и эстрогены, они относятся к женским половым гормонам. Основным из них является прогестерон. Он синтезируется в желтом теле яичников, а также в плаценте и коре надпочечников. В желтом теле образуется также 17-гидроксипрогестерон.
Так же, как эстрогены, оказывает специфическое влияние в первую очередь на половые органы. Некоторые эффекты действия прогестерона противоположны таковым эстрогенов. В случае оплодотворения этот гормон подавляет овуляцию, поддерживает в матке условия, необходимые для развития плода, препятствует ее сокращениям. Антагонистическое действие прогестерона проявляется и в подавлении ороговения влагалищного эпителия, вызываемого эстрогенами. Большие дозы прогестерона снижают пролиферативное действие эстрогенов на эндометрий.
Однако взаимоотношения между эстрогенами и прогестероном гораздо сложнее, чем антагонистические. Часто эти гормоны являются синергистами. Биологическое действие прогестерона в большинстве случаев осуществляется после эстрогенной стимуляции. Наряду с ними гестагены вызывают изменения в молочных железах: если эстрогены удлиняют и утолщают протоки, то прогестерон усиливает развитие альвеол. При действии гестагенов на матку, предварительно стимулированную эстрогенами, отмечено разрастание и секреция желез эндометрия; изменения наступают и в клетках стромы - увеличивается размер ядер, повышается содержание некоторых ферментов, гликопротеидов. Прогестерон необходим для сохранения беременности, однако удаление желтого тела вызывает прекращение беременности только в ранние ее сроки. В дальнейшем прогестерон вырабатывается в плаценте.
Кроме специфического действия на органы-мишени, гестагены влияют на многие процессы, протекающие в организме. Так, прогестерон задерживает воду и соли, увеличивает содержание азота в моче; повышает температуру тела, что создает оптимальные условия для развития оплодотворенного яйца; оказывает прямое седативное, а в больших дозах наркотическое действие.
Описан также гипотензивный эффект гестагенов как в клинике, так и при экспериментальной гипертонии (Armstrong, 1959). Гестагены усиливают секрецию желудочного сока и тормозят желчеотделение.
Действие прогестерона на эндокринные органы, как и эстрогенов, зависит от дозы. Так, малые количества его стимулируют деятельность гипофиза, увеличивая секрецию гонадотропных гормонов, а большие - блокируют их выработку, тем самым препятствуя созреванию фолликула и овуляции.
Свойство гестагенов тормозить овуляцию, вызывая противозачаточный эффект, установлено Haberland в 1921 г. Он обнаружил временное бесплодие у животных при имплантации им желтого тела или ткани плаценты.
Кроме антигонадотропного действия прогестерон непосредственно влияет на яичник, уменьшая его размеры и тормозя развитие фолликулов. Длительное введение в организм гестагенов ведет к снижению функции надпочечников.
Влияя на щитовидную железу, гестагены вызывают увеличение количества белковосвязанного йода и возрастание тироксин-связывающей способности глобулинов.
В настоящее время синтезировано значительное количество стероидных препаратов с гестагенным действием, по силе превосходящим эффект прогестерона: хлормадинонацетат, наиболее сильный гестаген, обладающий в 100 раз большей активностью, чем прогестерон, и оказывающий незначительное влияние на гонадотропную функцию гипофиза; медрокси-прогестеронацетат - в 15 раз активнее прогестерона по действию на половой аппарат и в 80 раз активнее его по антигонадотропному действию и др.
Андрогены
Андрогены - мужские половые гормоны. Образуются как в мужском, так и в женском организме. У женщин они синтезируются в основном в сетчатой зоне коры надпочечников. В небольших количествах эти гормоны вырабатываются и в яичниках. Яичниковая секреция андрогенов резко возрастает при некоторых патологических состояниях - поликистозе яичников и особенно при арренобластомах (К. Д. Смирнова, 1969). В яичниках образуются главным образом андростендион, тестостерон и эпитестостерон. Последние два гормона синтезируются в значительных количествах при опухолях. Биологическая активность андрогенов различна. За международную единицу биологической активности их принята активность 100 мкг андростерона, которая эквивалентна активности 15 мкг тестостерона. Как и все половые гормоны, андрогены влияют прежде всего на половые органы и эффект их действия зависит от дозы.
Андрогены стимулируют рост клитора, вызывают гипертрофию больших половых губ и атрофию малых, влияют также на матку и влагалище.
Характерно, что воздействие андрогенов на матку осуществляется только у женщин с функционирующими яичниками, то есть на фоне определенной эстрогенной насыщенности. При этом небольшие дозы андрогенных гормонов вызывают в эндометрии прегравидные изменения, а большие - атрофию. В миометрии при введении больших доз уменьшается скорость кровотока, развивается фиброз и кистозно-железистая гиперплазия.
На влагалище андрогены оказывают эффект, подобный гестагенам, то есть тормозят пролиферацию слизистой оболочки, вызываемую эстрогенными гормонами. При выключении функции яичников андрогены, введенные в больших дозах, вызывают некоторую пролиферацию слизистой оболочки влагалища. Очевидно, так же как и гестагены, андрогены могут в зависимости от дозы действовать как синергисты или же как антагонисты эстрогенных гормонов. Так, малые количества андрогенов усиливают действие эстрогенов на матку и влагалище кастрированных животных, а большие дозы, наоборот, уменьшают результат действия эстрогенных гормонов.
Андрогены подавляют образование молока в молочной железе, тормозя его секрецию у кормящих матерей. Малые дозы андрогенов стимулируют образование гонадотропных гормонов гипофизом, что в свою очередь активирует созревание фолликулов в яичниках, а большие дозы блокируют функцию гипофиза. Этот эффект нашел свое применение при лечении рака молочной железы, когда большие дозы тестостерона вызывают снижение секреции гонадотропных гормонов гипофиза и атрофические изменения в яичниках (Я. М. Брускин,
1969).
Андрогены оказывают выраженное влияние на надпочечники. Экспериментальные исследования многих авторов показали, что длительное введение тестостерона приводит к снижению функции коры надпочечников (Мс Carty и соавт., 1966; Telegry и соавт., 1967). Б. В. Эпштейн (1968), Д. Е. Янкелевич и М. 3. Юр-ченко (1969) наблюдали угнетение функции коры надпочечников при использовании андрогенных препаратов в клинике.
Очевидно, влияние андрогенов на функциональное состояние надпочечных желез также зависит от дозы. По данным И. Н. Ефимова (1968), Roy и соавторов (1969), малые дозы этих гормонов снижают функцию надпочечников, а большие стимулируют ее. В то же время Kitay и соавторы (1966) приводят противоположные результаты.
Андрогены стимулируют функцию островков Лангерганса поджелудочной железы, обладая в определенной мере антидиабетическим действием.
В норме в организме женщин продуцируется меньшее количество андрогенов, чем у мужчин. Однако при гормонально активных опухолях, а также при поликистозе () яичники могут вырабатывать большое количество андрогенных соединений, что приводит к возникновению у женщин вторичных мужских половых признаков.
То же самое можно отметить и для андрогенов, синтезируемых корой надпочечников женщин. Так, если в норме в сетчатой зоне коры надпочечников образуется небольшое количество андрогенного гормона дегидроэпиандростерона, то при гиперфункции надпочечника, а тем более при его опухоли выделяется много андрогенов, что вызывает вирилизацию.
Кроме выраженного влияния на половые органы андрогены принимают участие в регуляции белкового, жирового и минерального обменов.
Особенно показательно стимулирующее действие андрогенов на синтез белка. Этот так называемый анаболический эффект обусловлен повышением синтеза белка на рибосомальной РНК, что приводит к задержке азота. Усиление синтеза белка наиболее интенсивно происходит в мышечной ткани. Этим анаболическим эффектом андрогенов объясняется более сильное развитие мускулатуры у мужчин, чем у женщин (Zachmann и др., 1966).
Кроме задержки азота в организме андрогены вызывают накопление фосфора и калия, являющихся компонентами тканевых белков, а также задержку натрия и хлора, понижают выведение мочевины.
Андрогены ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей. Они оказывают действие и на гемопоэз, увеличивая количество эритроцитов и гемоглобина.
Свойство андрогенов повышать синтез белков послужило поводом для создания целой группы стероидных гормонов-анаболитиков. Такие вещества широко применяют в клинике для лечения больных после хирургических вмешательств, с истощением и т. д. Так как тестостерон и андростерон оказывают одновременно и андрогенное, и анаболическое действие, что ппепятствует применению данных гормонов у женщин, в настоящее время синтезированы препараты, обладающие слабо выраженным андрогенным и сильным анаболическим действием. Такими гормонами является 1/-этил-19-нортестостерон (нилевар, норэтан-дролон), обладающий в 16 раз меньшей андрогенной активностью, чем тестостерон (рис. 12), неробол (диана-бол), нероболил (дураболин), ретаболил норболетон, оксандролон и др.
Антиандрогены . Их применяют для лечения acne vulgaris, гирсутизма, у девочек и т. д. Hammerstein (1973) описывает один из высокоэффективных антиандрогенных препаратов - ципротеронацетат, который кроме антиандрогенного действия обладает и контрацептивными свойствами. Его применение приводит.к резкому снижению содержания прогестерона в плазме крови.
Механизм действия стероидных гормонов
Несмотря на то, что хорошо известно влияние стероидных гормонов на различные стороны обмена веществ, механизм их действия на клеточном и молекулярном уровне изучен недостаточно. Успех в этом направлении был достигнут при изучении физических свойств стероидных гормонов в связи с их химическим строением.
Так, если представить стероидную молекулу расположенной в плоскости бумажного листа, то угловые метальные группы помещаются над этой плоскостью. Группы, проецируемые в том же направлении, называются «цис», а в противоположном - «транс». При написании структурной формулы эти проекции изображаются соответственно сплошными и пунктирными линиями. Указанные пространственные различия придают молекулам стероидов различные химические и биологические свойства.
Так как изменение пространственного расположения молекулы стероида приводит к изменению биологической активности, естествен вывод о тесной связи фармакологического действия стероидов с их химическим строением. Многообразие эффектов действия этих гормонов на организм, по-видимому, возможно благодаря наличию общих механизмов их действия в клетках. Расшифровка этих механизмов составляет суть первичной фармакологической реакции, вызываемой стероидами.
Однако избирательность действия гормонов на различные органы не зависит от их химического строения. При циркуляции в крови они достигают клеток всех органов и тканей, а накапливаются лишь в определенных органах-мишенях, в клетках которых существуют особые белковые вещества - рецепторы,вступающие в химическую связь с гормоном. В настоящее время изучен их молекулярный вес и другие характеристики, а также подсчитано количество рецепторных молекул в клетке и емкость связей, обеспечивающих взаимодействие их со стероидами. Так, одна клетка эпителия матки содержит 2000-2500 рецепторов, связывающих эстрадиол.
Таким образом, взаимодействие стероидного гормона с рецепторной молекулой в клетке является одним из условий молекулярного механизма последующих сложных биохимических изменений в органах и тканях.
Существует несколько предположений о возможном механизме действия стероидов на клетку (А. М. Утевский, 1965): гормоны действуют на поверхность клетки, изменяя проницаемость ее оболочки; взаимодействуют с ферментативными системами; контролируют активность генов.
Так как функции клеточных мембран неразрывно связаны с действием «встроенных» в эти мембраны ферментов, а аппарат генетической информации функционирует по принципу «один ген - один фермент», то при анализе точек приложения действия любого стероидного гормона на первый план выступает их влияние на изолированные ферменты и ферментативные системы.
С этой точки зрения лучше всего изучен механизм действия эстрогенов (Gorski и сотр., 1965; О. И. Епифанова, 1965; П. В. Сергеев, Р. Д. Сейфулла, А. И. Майский, 1971; С. С. Ла-гучев, 1975). По мнению Gorski и сотрудников, молекулярное взаимодействие эстрогенов с органами-мишенями протекает в три этапа, причем влияние их на генетический аппарат клетки является более поздним эффектом действия. Сначала молекула эстрогена стереоспецифически соединяется с рецепторной молекулой в клетке, затем изменяется биологическая активность рецепторной молекулы и в заключительной стадии повышается синтез РНК, глюкозы, фосфолипидов и белка.
Многие гормоны, и в первую очередь пусковые (гормоны гипофиза и гипоталамуса), действуя на клетку, активируют локализованный в клеточной оболочке фермент аденилциклазу, связанную со специфическим для каждого гормона рецептором. При этом увеличивается или уменьшается количество циклической 3", 5"-аденозинмонофосфорной кислоты (3", 5"-АМФ), которая в свою очередь активирует внутриклеточные элементы.
Таким образом, 3",5"-АМФ является как бы внутриклеточным медиатором, обеспечивающим передачу влияния гормона на внутриклеточные ферментативные системы. Имеются сведения, что и стероидные гормоны также действуют опосредованно через 3",5"-АМФ.
Биосинтез половых стероидных гормонов имеет общие черты, и начальные его этапы, протекающие как в яичниках, так и в надпочечниках и семенниках, идентичны.
Прегненолон , обладающий слабой гормональной активностью, по современным представлениям является основным веществом, из которого впоследствии в различных эндокринных органах образуются гормоны. В указанной последовательности прегненолон синтезируется в надпочечниках, семенниках, фолликулах, желтом теле и строме яичников (Hall, Koritz, 1964; Ryan, Smith, 1965; Ryan, Petro, 1966). Эти этапы превращения холестерина в прегненолон имеют особый интерес, так как на их уровне осуществляется действие лютеинизирующего гормона (Ryan, 1969).
Превращение ацетата в холестерин происходит в растворимой и микросомальной фракциях клеток, а холестерина в прегненолон - во фракциях митохондрий.
Образование гестагенов
Превращение прегненолона в прогестерон может осуществляться также во всех эндокринных органах, синтезирующих стероиды, однако, благодаря специфичности ферментативных систем, преобладает в желтом теле и частично в фолликулах. Прогестерон секретируется в неизмененном виде или благодаря редукции 20-кетонов прогестерона в 20а-гидро-ксильную группу метаболита превращается в другой активный гестаген - 20а-оксипрегн-4-ен-3-он (Dorfman, Ungar, 1965).
Дальнейшее превращение прегненолона может происходить как через прогестерон, так и через андрогенные гормоны, что иллюстрирует приведенная ниже схема (по Ryan, 1961).
Образование андрогенов происходит преимущественно" в семенниках, но также в надпочечниках, фолликулах, желтом теле или строме яичников путем 17-гидроксилирования прегненолона или прогестерона (Dorfman, 1962; Ryan, 1965, 1969).
Реакции образования 17-оксисоединений происходят в ми-кросомальной фракции клеток, тогда как дегидрогеназная реакция, включающая превращения тестостерона и андростендиона, - в растворимой энзимной системе.
Синтезированный андростендион секретируется яичником, который, очевидно, является главным источником этого стероида в крови женщин.
Образование эстрогенов
Эстрогены образуются из андростендиона или тестостерона при реакции ароматизации (образование трех ненасыщенных связей в стероидном кольце А), которая протекает в микросомальных фракциях клеток (Ryan, 1963). Эта реакция может протекать в строме, корковом слое, гилюсных и гранулезных клетках яичника, в фолликуле, желтом теле, а также в определенном объеме в надпочечниках и семенниках.
Существует несколько путей биосинтеза эстрогенов. Так, эстрадиол может образовываться из тестостерона, а эстрон - из андростендиона. Кроме того, эстрадиол и эстрон взаимопревращаемы благодаря действию фермента стероиддегидрогеназы, присутствующего во многих тканях организма. Эстриол синтезируется в яичниках, а также в результате метаболизма эстрона и эстрадиола - в печени и некоторых других органах.
Биосинтез стероидных гормонов происходит под действием весьма специфических ферментативных систем. Но поскольку индивидуальные пути образования прогестерона, андрогенов и эстрогенов тесно взаимосвязаны и биосинтетические способности гормонопродуцирующих тканей во многом совпадают, то преимущественное образование того или иного гормона зависит от локализации ферментов. Так, в биосинтезе всех половых стероидов важная роль принадлежит 3|3-ол-стероиддегидрогеназе, превращающей прегненолон в прогестерон. Этот фермент обнаружен во многих эндокринных органах, поэтому первые этапы стероидогенеза могут происходить как в яичниках, так и в коре надпочечников. Дальнейшие этапы образования андрогенов, гестагенов и эстрогенов благодаря различной локализации ферментов протекают преимущественно в том или ином эндокринном органе.
Существованием общего пути обмена и биосинтеза стероидных гормонов объясняют и тот факт, что в каждой железе, вырабатывающей стероиды, образуются небольшие количества и других гормонов данной группы. Так, небольшие количества эстрогенов помимо яичников продуцируются в надпочечниках, прогестерон образуется, кроме желтого тела, в фолликуле и надпочечниках, а андрогены - в яичниках и надпочечниках.
Нарушение метаболизма стероидных гормонов в эндокринных железах, часто связанное с ферментативными изменениями, может привести к накоплению в организме веществ, являющихся промежуточными продуктами биосинтеза и присутствующих обычно лишь в малых количествах. Так, недостаточность ферментов, превращающих андрогены в эстрогены (ферменты ароматизации), может вызвать резкое возрастание андрогенов в организме женщины и возникновение вирильного синдрома. Дефицит ферментов (Д5,3|3-ол-стероиддегидрогеназы, действующей на этапе превращения прегненолона в прогестерон,. а также ароматизирующих ферментов, участвующих в превращении андростендиона и тестостерона в эстрогены) может служить возможной причиной возникновения (Е. А. Богданова, 1969).
Тот факт, что андрогены являются предшественниками эстрогенов на пути биосинтеза последних, подтверждают многочисленные экспериментальные и клинические данные. В опытах при инкубации срезов тканей плаценты и яичников с андрогенными гормонами, меченными по углероду, было показано превращение андростендиона в эстрон. В клинике при лечении рака молочной железы массивными дозами андрогенов (тестостерона пропионата) обнаружено некоторое увеличение экскреции эстрогенов.
Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГРГ) и люлиберин, представляет собой трофический пептидный гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из аденогипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов ГнРГ в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг гормонов. Он представляет начальный этап системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Структура
Идентификационные характеристики ГнРГ были уточнены в 1977 году нобелевскими лауреатами Роже Гийменом и Эндрю В. Шалли: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Как обычно для представления пептидов, последовательность дана от N-конца к С-концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры относятся к стандартным протеиногенным аминокислотам, за исключением пироГлю – пироглютамовой кислоты, производной глютамовой кислоты. NH2 на С-конце указывает на что, что вместо того, чтобы оканчиваться свободным карбоксилатом, цепочка оканчивается карбоксамидом.
Синтез
Ген GNRH1 предшественника ГнРГ расположен в хромосоме 8. У млекопитающих, нормальный конечный декапептид синтезируется из 92-аминокислот пре-прогормона в преоптическом переднем отдел гипоталамуса. Он является мишенью для различных регуляторных механизмов системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, которые ингибируются при увеличении уровня эстрогена в организме.
Функции
ГнРГ секретируется в гипофизарный кровоток воротной вены в области медианного возвышения . Кровоток воротной вены переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует собственные рецепторы, рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона, семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, которая переходит к мобилизации кальция и протеинкиназы C. Это приводит к активации протеинов, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ расщепляется в ходе протеолиза в течение нескольких минут. Активность ГнРГ очень низкая в детстве, и увеличивается в пубертатный период или в подростковом возрасте. В течение репродуктивного периода, пульсативная активность является критической для успешной репродуктивной функции под управлением цикла обратной связи. Однако при беременности активности ГнРГ не требуется. Пульсативная активность может быть нарушена при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза, либо при их дисфункции (например, супрессии функции гипоталамуса), либо из-за органических повреждений (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Наоборот, гиперинсулинемия повышает пульсативную активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как видно при синдроме поликистоза яичников. Синтез ГнРГ врожденно отсутствует при синдроме Калльманна.
Регуляция ФСГ и ЛГ
В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Эти процессы регулируются размером и частотой импульсов высвобождения ГнРГ, а также путем обратной связи от андрогенов и эстрогенов. Импульсы ГнРГ низкой частоты приводят к высвобождению ФСГ, тогда как импульсы ГнРГ высокой частоты стимулируют высвобождение ЛГ. Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсно с постоянной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует большая пульсация ГнРГ сразу перед овуляцией . Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных [в настоящее время нет доказательств корректности данного утверждения – только эмпирические подтверждающие данные для небольшого числа млекопитающих] и необходима для поддержания нормальной репродуктивной функции. Таким образом, отдельный гормон ГнРГ1 регулирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела у женщин, а также сперматогенез у мужчин.
Нейрогормоны
ГнРГ относится к нейрогормонам, гормонам, вырабатываемым в специфических нервных клетках и высвобождаемым из их нейронных концов. Ключевой областью выработки ГнРГ является преоптическая зона гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут происхождение в тканях носа и мигрируют в головной мозг, где они рассеиваются в медиальной перегородке и гипоталамусе и соединяются с помощью очень длинных (>1 миллиметра длиной) дендритов. Они соединяются в пучки для получения общего синаптического входа, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, регулируются многими различными афферентными нейронами с помощью нескольких различных трансмиттеров (в том числе норэпинефрина, ГАМК, глутамата). Например, дофамин стимулирует высвобождения ЛГ (с помощью ГнРГ) у женщин после введения эстрогена-прогестерона; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин после овариэктомии. Кисс-пептин является важнейшим регулятором высвобождения ГнРГ, который также может регулироваться эстрогеном. Было отмечено, что существуют нейроны, секретирующие кисс-пептин, которые также экспрессируют эстрогеновые рецепторы альфа .
Влияние на другие органы
ГнРГ был обнаружен в других органах кроме гипоталамуса и гипофиза, но его роль в других процессах жизнедеятельности плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 оказывает влияние на плаценту и половые железы. ГнРГ и рецепторы ГнРГ также были обнаружены в раковых клетках молочной железы, яичников, простаты и эндометрия .
Влияние на поведение
Выработка/высвобождение влияет на поведение. Рыбы семейства цихлидовых, которые демонстрируют механизм социального доминирования, в свою очередь, испытывают усиление регуляции секреции ГнРГ, тогда как цихлиды, которые являются социально зависимыми, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Кроме секреции, социальная среда, а также поведение, влияют на размер нейронов, секретирующих ГнРГ. В особенности, самцы, которые являются более обособленными, имеют больший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем самцы, которые являются менее обособленными. Различия также наблюдаются у женских особей, у размножающихся самок меньший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем у самок контрольной группы . Эти примеры предполагают, что ГнРГ является гормоном с социальной регуляцией.
Медицинское применение
Натуральный ГнРГ ранее прописывался в виде гонадорелин гидрохлорида (Фактрел) и гонадорелин диацетаттетрагидрата (Цисторелин) для лечения заболеваний человека. Модификации структуры декапептида ГнРГ для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили натуральный гормон для клинического использования. Аналог лейпрорелин используется в виде непрерывной инфузии при лечении карциномы молочной железы, эндометриоза, карциномы простаты и после исследований, проведенных в 1980-х гг. рядом исследователей, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он использовался для лечения преждевременного полового созревания .
Половое поведение животных
Активность ГнРГ влияет на различия в половом поведении. Повышенный уровень ГнРГ усиливает сексуальное демонстрационное поведение у самок. Введение ГнРГ усиливает требование совокупления (тип брачной церемонии) у белоголовой зонотрихии . У млекопитающих при введении ГнРГ усиливается сексуальное демонстрационное поведение самок, как видно по сниженному латентному периоду длиннохвостой белозубки (Гигантской белозубки) в демонстрации самцу задней части и движения хвостом в направлении самца. Увеличенный уровень ГнРГ усиливает активность тестостерона у самцов, превышая активность естественного уровня тестостерона. Введение ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводит к увеличению уровня тестостерона по сравнению с наблюдаемым естественным уровнем во время агрессивного территориального столкновения . При ухудшении работы системы ГнРГ наблюдается аверсивный эффект на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением количества нейронов, секретирующих ГнРГ, меньше заботятся о потомстве. Эти мыши, более вероятно, будут оставлять детенышей по отдельности, чем вместе, и больше времени займет поиск детенышей .
Применение в ветеринарии
Натуральный гормон также используется в ветеринарной медицине в качестве средства для лечения кистозного заболевания яичников у крупного рогатого скота. Синтетический аналог деслорелин используется при ветеринарном контроле репродуктивной функции с помощью имплантата с замедленным высвобождением препарата.
:Tags
Список использованной литературы:
Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.
Brown RM (1994). An introduction to Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.
Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women"s Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.
Гормоны представляют собой разноструктурные органические вещества, способные влиять на жизнедеятельность человеческого организма. Гонадотропные гормоны воздействуют на работу половой системы. Они синтезируются в передней доле гипофиза и оттуда же секретируются в кровь.
Гормоны передней доли гипофиза
Гипофиз разделяется на две доли: переднюю и заднюю. В передней гормоны непосредственно синтезируются и выделяются в кровь. В заднюю долю гипофиза они поступают из гипоталамуса и секретируются в кровь только при определенных обстоятельствах.
Гонадотропные гормоны гипофиза стимулируют работу половых желез. К ним относятся:
Производство гормонов осуществляется в гонадотропах (базофильных клетках) аденогипофиза. Они составляют около 15% всех клеток передней доли.
Гормон беременности - ХГЧ
При оплодотворении и вживлении плодного яйца в стенку матки в организме женщины начинают вырабатываться специфические гипофизарные гонадотропные гормоны, представленные хорионическим гонадотропином.
В функции гормона входит поддержание работы желтого тела (выделение эстрогена и прогестерона) до полного созревания плаценты. Он оказывает высокое лютеинизирующее действие на организм, которое в значительной степени превосходит ФСГ и ЛГ.
Структурные особенности гормонов
Биологическую активность гормонов обеспечивает их уникальная структура, в которую входят две субъединицы. Первая, а-субъединица, имеет практически идентичное строение у всех гонадотропных гормонов, в то время как b-субъединица обеспечивает уникальность воздействия гормона.
По отдельности эти субъединицы не несут никакого влияния на организм, но когда они соединяются, обеспечивается их биологическая активность и влияние на жизнедеятельные процессы организма, в частности, половой системы. Таким образом, гонадотропные гормоны оказывают важное воздействие не только на половую сферу, но и на эндокринные процессы, и на регуляцию гормонального баланса.
Как гормоны воздействуют на организм
Еще с древности ученые стремились изучить биологическую активность гормонов и их воздействие на организм человека. Гонадотропные гормоны оказывают большое влияние на процессы жизнедеятельности человеческого организма. Поэтому изучение механизма их действия является очень важным и интересным вопросом. При проведении исследований с мечеными гормонами удалось установить, что клетки способны узнавать определенный гормон, и связываются только с определенными клетками.
Процесс связывания с клеткой осуществляется посредством наличия в мембране или внутри самой клетки белковой молекулы - рецептора. Внутриклеточная рецепция относится к стероидным гормонам, так как они имеют свойство проникать внутрь клетки и влиять на ее работу. Мембранная рецепция свойственна которые связываются с мембранной оболочкой клетки.
Связывание гормона с рецепторным белком способствует образованию комплекса. Этот этап проходит без участия ферментов и является обратимым. Стероидные гормоны проникают в клетку, связываются с рецептором. После трансформации образованный комплекс проникает в ядро клетки и способствует образованию специфической РНК, в цитоплазме которой происходит синтез ферментативных частиц, обуславливающих действие гормонов на клетку.
Гонадотропные гормоны: функции и влияние на процессы репродуктивной системы
ФСГ наибольшей активности достигает у особей женского пола. Он стимулирует рост фолликулярных клеток, которые под влиянием ГСИК превращаются в пузырьки и созревают до стадии овуляции.
Под воздействием ФСН наблюдается увеличение массы яичников и семенников. Однако даже при искусственном введении синтетического гормона невозможно вызвать развитие интерстициальной ткани, которая влияет на секретирование андрогенов тестикулярной природы.
ГСИК отвечает за овуляцию и образование Также совместно с он влияет на секрецию эстрогенов. Под воздействием гормона, стимулирующего интерстициальные клетки, происходит рост органов, отвечающих за вторичные половые признаки.
Биологическое действие ЛТГ
ЛТГ очень схож с гормоном роста. После проведения лабораторных исследований было выявлено, что они находятся в одной молекуле, поэтому у человека нельзя выделить отдельно каждый из этих гормонов. В функции ЛТГ входят секреция молока и прогестерона. Здесь важно заметить, что эти процессы обуславливаются взаимодействием большого количества гормонов, так как при воздействии на организм только ЛТГ эти функции не проявляются.
Так, для выделения молока необходимы следующие гормоны:
- ФСГ и ГСИК - вызывают секрецию эстрогенов в яичниках;
- под воздействием СТГ и эстрогенов происходит рост молочных протоков;
- ЛТГ вызывает секрецию прогестерона в желтом теле;
- прогестерон стимулирует полное развитие молочной железы на альвеолярно-дольчатом уровне.
Гонадотропные гормоны требуют регулярного взаимодействия для обеспечения полноценной деятельности организма и всех его систем. Именно поэтому отдельное влияние каждого из них (в случае введения синтетических гормонов) не вызывает ожидаемой реакции организма.
Гормон гипоталамуса
Гипоталамус выделяет в кровь гонадотропный рилизинг-гормон. Он имеет полипептидную структуру и влияет на секрецию гормонов гипофиза. В большей степени оказывает воздействие на лютеинизирующий гормон, а затем на фолликулостимулирующий. ГнРГ вырабатывается в четко установленные временные промежутки, у женщин они варьируются от 15 до 45 минут (в зависимости от цикла), а у мужчин гормон секретируется каждые 90 минут.
При искусственном введении синтетического гормона посредством капельницы нарушаются функции секреции гормонов, которые заключаются в кратковременном усилении секреции, а затем - в полном прекращении выработки гонадотропных гормонов передней долей гипофиза.
Процесс воздействия гонадолиберина на организм
ГнРГ обеспечивает стимуляцию передней гипофизарной доли, клетки которой (гонадотропины) имеют специфический гонадолиберин-рецептор для секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые, в свою очередь, влияют на работу половых желез.
ФГ стимулирует созревание сперматозоидов и яйцеклеток, ЛГ влияет на секрецию половых гормонов (эстрогена, прогестерона, тестостерона). Под воздействием половых гормонов клетки дозревают и становятся готовыми к оплодотворению.
При чрезмерно быстром протекании процессов овогенеза и сперматогенеза выделяется ингибин, влияющий на гонадотропные гормоны передней доли гипофиза, способствующий замедлению процессов созревании половых клеток посредством воздействия на фолликулостимулирующий гормон.
Для чего используются гонадотропные препараты
Все чаще в медицинской практике встречается лечение посредством введения искусственных гормонов. При некоторых эндокринных заболеваниях или расстройствах репродуктивной системы человека применяются препараты гонадотропных гормонов. Их введение в определенной степени оказывает влияние на выработку половых гормонов и на процессы, протекающие в организме.
В случае нарушения синтеза гонадотропных гормонов могут развиваться определенные эндокринные нарушения (выкидыши в первом триместре, половая незрелость, половой инфантилизм, болезнь Симмондса и синдром Шихана).
Чтобы нейтрализовать данные патологии, проводится исследование крови и анализ ее гормонального состава. Затем назначаются препараты, которые необходимы для восстановления правильного баланса гормонов и, соответственно, регуляции жизненно важных процессов в организме.
Гонадотропин представляет собой продукт секреции передней доли гипофиза, участвует в регулировании деятельности половых желёз. В состав гонадотропинов человека входят: ЛГ (лютеинизирующий гормон – ответственен за стимуляцию синтеза тестостерона у мужчин, поддерживает достаточный уровень холестерина в крови, а так же имеет жиромобилизующее действие), ФСГ (фолликулостимулирующий гормон – усиливает действие ЛГ, а так же принимает активное участие в развитии сперматозоидов), Пролактин (останавливает секрецию тестостерона и созревание спермиев, поэтому постоянно высокий уровень пролактина в организме мужчины может быть чреват бесплодием и импотенцией). Разумеется, в спорте применяется исключительно синтетический гонадотропин аналог ЛГ и ФСГ. Существует три вида производимых гонадотропинов:
1. Менопаузный (человеческий менопаузальный гонадотропин) – самый дорогой из представленных на рынке гонадотропинов, оказывает воздействие сходное с ФСГ и поэтому подходит, в большей части, для восстановления спермогенеза, чем восстановления синтеза тестостерона (хотя так же обладает и таким действием).
2. Сывороточный – является продуктом извлечения из сыворотки крови жеребых кобыл. Аналогично Менопаузному гонадотропину действует подобно ФСГ. Является явно более дешёвым продуктом, однако его производство из чужеродного человеку организма приводит к быстрому росту количества антител и аллергических реакций, что делает его не лучшим выбором.
3. Хорионический – представляет собой довольно доступное средство, в его составе преобладает активность аналогичная работе эндогенного ЛГ, делая данный препарат идеальной кандидатурой для использования в спортивной практике. Следует уточнить, что преобладание работы ЛГ, не отрицает достаточное для улучшения спермогенеза (так как активность подобная ФСГ так же присутствует, но в меньшей степени чем у менопаузного гонадотропина).
Приступим к анализу мифов и предубеждений в отношении гонадотропина.
1. Постоянное использование гонадотропина приводит к подавлению выработки эндогенных ЛГ и ФСГ что вызовет синдром отмены после прекращения использования гонадотропина.
Если колоть гонадотропин каждый день, то подобное утверждение окажется верным. Поэтому в медицинской практике используется импульсная система приёма гонадотропина раз в три дня, что практически полностью нивелирует воздействие принимаемого гонадотропина на выработку своих ЛГ и ФСГ, даже без сопутствующего использования блокаторов эстрогенных рецепторов (тамоксифен, кломид, торемифен и т.д.). После использования подобной схемы приёма лимитирующим фактором является выработка антител к внешнему ХГЧ, которые даже с учётом его использования раз в три дня всё равно начинают расти к восьмой неделе приёма, поэтому спустя 8 недель активность воздействия гонадотропина снижается (разумеется так же важны дозировки гонадотропина, если они невелики, то и иммунная система будет не так активно реагировать), при росте уровня антител приходится либо увеличивать дозы, либо временно отказаться от ХГЧ.
2. Использование гонадотропина для поддержания активности яичек на курсе анаболических стероидов ухудшит потенциальную возможность восстановления дуги ГГЯ (гипоталамус-гипофиз-яички) после цикла приёма АС, так как (якобы) приём гонадотропина резко подавляет активность дуги.
Подобное утверждение является в корне неверным. В первую очередь вы и так практически полностью подавите активность гипоталамуса и гипофиза приёмом стероидов, а во вторую (если обращаться к пункту 1), приём ХГЧ раз в три дня практически не ингибирует синтез эндогенных ЛГ и ФСГ, приводя нас только к одной лимитирующей постоянной – 8 недель возможного приёма, после которой эффективность гонадотропина снизится (опять же важна дозировка, в своих исследованиях Эрик Потрац тестировал ХГЧ на атлетах 16 недель в низких дозировках дабы избежать атрофии яичек на курсе АС, дозы были порядка 250 ЕД дважды в нед), что потребует либо отказа от препарата, либо повышение дозировок. Время возвращения содержания антител к исходному уровню составляет 8 недель, поэтому курсы лечения гонадотропином проходят по принципу 8 недель через 8 недель (в данном случае речь идёт о дозировках 1000-2000 и даже 3000 ЕД каждый третий день).
3. Использование гонадотропина на ПКТ является бесперспективным, так как его приём лишь стимулирует яички, не восстанавливая при этом секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и ЛГ с ФСГ в гипофизе, поэтому приём ХГЧ является лишь отсрочкой перед неизбежным откатом.
В данном утверждении истинно лишь то, что сам гонадотропин не способен восстановить дугу ГГЯ самостоятельно. Однако помимо стимулирующего действия на синтез тестостерона и созревания спермиев, ХГЧ так же активно стимулирует деление клеток тестикул (яичек). Это означает что чем больше клеток в яичках, тем сильнее они будут отвечать на дальнейшую стимуляцию порциями ЛГ и ФСГ (не важно, эндогенным или экзогенным гонадотропином), и этот эффект не теряется после отмены ХГЧ. Этот эффект гонадотропина активно используется при лечении инфантилизма и недоразвития половых органов. Таким образом можно сделать вывод о том что эффект гонадотропина позволяет повысить силу ответа яичек на дальнейшую стимуляцию ЛГ и ФСГ (так называемая чувствительность), вторым выводом является то, что этот эффект является постоянным.
Что касается восстановления дуги ГГЯ на ПКТ, то ни один здравомыслящий атлет желающий восстановить синтез эндогенного тестостерона после цикла приёма АС не будет использовать один гонадотропин для этой цели. В данном случае гонадотропин рассматривается как вспомогательный препарат применяемый на фоне блокаторов эстрогенных рецепторов, которым является любой представитель класса трифенилэтиленов (торемифен, кломид либо тамоксифен), механизм их работы изложен в статье «ПКТ».
4. Для эффективного использования гонадотропина на ПКТ хватит 500 ЕД раз в 3-4 дня.
При лечении гипофункции половых желёз у мужчин либо недоразвитости половых признаков на мужчине с массой тела 70 кг в среднем используется доза 3000 ЕД каждый третий день, повышение массы тела требует повышения дозы, именно поэтому на аптечных полках США присутствует хорионический гонадотропин в дозах 10 000 ЕД на 1 флакон.
Это лишь пример того, что не стоит бояться передозировки ХГЧ при его использовании и эффективные дозировки гонадотропина лежат явно за 500 ЕД.
Данное утверждение касается времени самого ПКТ (то есть терапии после курса стероидов) если атлет не использовал ХГЧ с целью предотвращения атрофии яичек на курсе АС, то есть когда после курса имеет место явная атрофия либо потеря чувствительности тестикул к ЛГ и ФСГ.
5. Гонадотропин очень слабый препарат и его действие не существенно.
Если вы считаете, что действие ХГЧ не эффективно, то либо вы использовали низкие дозировки (см. пункт 4), либо сдавайте кровь на предмет изучения уровней гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т3 и Т4). Так как достаточное количество тиреоидных гормонов является непременным условием эффективной работы гонадотропина. Низкий уровень секреции тиреоидных гормонов уменьшит чувствительность тканей к ХГЧ и она будет оставаться низкой пока активность щитовидной железы не будет восстановлена, либо атлет не начнёт применять синтетические аналоги гормонов щитовидной железы в терапевтических дозах. Некоторые атлеты при начале приёма препаратов йода отмечают значительное услиение работы ХГЧ, это прежде всего говорит о хронической нехватке йода в рационе, что снижало чувствительность тканей тестикул к воздействию тропных гормонов (ЛГ и ФСГ).
Так же существует практика использования ХГЧ в борьбе с лишним весом. Не только ввиду его опосредованного анаболического действия на мышечную ткань, но так же (как предполагают вездесущие британские учёные) способности изменять работу гипоталамуса для использования жировых запасов для обеспечения энергетических нужд организма. Таким образом, можно сделать вывод об исключительной прикладной полезности гонадотропинов в практике спорта.