Варианты течения вич ассоциированного туберкулеза. Внелегочные формы туберкулеза вич-ассоциированный туберкулез кафедра фтизиопульмонологии

Рисунок 1. Туберкулезный плеврит, типичное гранулематозное воспаление в плевре. Окраска гематоксилином и эозином. ×100 (на врезке - признаки организации с фиброзированием гранулем, окраска по ван Гизону. ×200).

Рисунок 2. Туберкулезный лимфаденит внутригрудных лимфатических узлов. а - стертый характер гранулематозного воспаления с формированием нечетко выраженных макрофагально-эпителиоидных гранулем без некроза; б - тяжи эпителиоидных клеток без тенденции к образованию гранулем. Окраска гематоксилином и эозином. ×200.

Рисунок 3. Туберкулезный мезаденит. а - обширные участки гнойно-некротического воспаления без признаков гранулематозной реакции. Окраска гематоксилином и эозином. ×200; б - отсутствие признаков организации в очаге туберкулезного воспаления. Окраска по ван Гизону. ×200.

Рисунок 4. Туберкулез бронха, сходный с неспецифическим воспалением. Окраска гематоксилином и эозином. ×200 (на врезке - выявленные в этом препарате при гистобактериоскопии по Цилю-Нильсену кислотоустойчивые бактерии. ×1000).

Рисунок 5. Распределение больных ВИЧ/ТБ в зависимости от типа преобладающей фазы воспаления.

Рисунок 6. Распределение больных ВИЧ/ТБ в зависимости от типа преобладающей фазы воспалительной тканевой реакции и степени иммуносупрессии.

Рисунок 7. Кислотоустойчивые бактерии (а) при гистобактериоскопии по Цилю-Нильсену. ×1000; микобактерии (б) при ИГХ-исследовании с Myc. Tuberculosis mouse monoclonal antibody, clone 1.1/3/1, Vector. ×1000.

Проблемы здоровья и экологии

21. Perez, J. Other supportive therapies in sepsis / J. Perez, R. P. Dellinger // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27. - P. 116-127.

22. Surviving Sepsis Campaing guidelines for management of severe sepsis and septic shock / R. P. Dellinger // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32. - P. 858-873.

23. Guidelines for the management of acute pancreatitis / J. Toouli // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Suppl.). - Р. 15-23.

24. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: cutting-edge information / T. Takada // J. Hepatobiliary Pan-creat. Surg. - 2006. - Vol. 13. - P. 2-6.

25. Царенко, С. В. Доказательная медицина и критические состояния / С. В. Царенко, Г. К. Болякина // Вестн. инт. терапии - 2003. - № 1. - С. 79-82.

26. Potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines / S. H. Woolf // BMJ. - 1999. - Vol. 318. - P. 527-530.

27. Ledingham, I. M. Evidence based medicine: physicians" perceptions / I. M. Ledingham // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27. - P. 467-466.

28. Evidence-based treatment of acute pancreatitis. A look at established paradigms / S. Heinrich // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 243. - Р. 154-168.

29. UK guidelines for management of acute pancreatitis: is it time to change? / K. S. Gumsamy // Gut. - 2005. - Vol. 54.-P. 1344-1345.

30. Зильбер, А. П. Научно-доказательная медицина: реальная польза или исследовательская мода? Актуальные проблемы медицины критических состояний. - Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2001. - Вып. 8. - 123 c.

Поступила 11.06.2008

УДК 616.24-002.5:]616.98:578.828HIV(048.8)

ВИЧ-АССОЦИИРОВАННЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ (литературный обзор)

В. Н. Бондаренко, Д. Ю. Рузанов Гомельский государственный медицинский университет

Приведены современные данные по эпидемиологии, патогенезу, клинике и диагностике ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Описаны схемы сочетанной терапии при двойной инфекции ВИЧ/ТБ, схемы химиопрофилактики латентного туберкулеза.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, туберкулез, ВИЧ-оппортунистические инфекции.

HIV-ASSOCIATED TUBERCULOSIS (literature rewiew)

V. N. Bondarenko, D. J. Ruzanov

Gomel State Medical University

The review dedicated to a problem of a tuberculosis at the HIV-infected persons. The modern data on epidemiology, pathogenesis, clinic and diagnostics of the HIV-associated tuberculosis are resulted. The article described treatment HIV/ТB-infection, chemoprophylaxis the latent tuberculosis.

Key words: HIV-infection, tuberculosis, HIV-opportunistic infections.

Эпидемиология инфекции ВИЧ/ТБ

С конца 80-х годов ХХ века в связи с распространением ВИЧ-инфекции заболеваемость туберкулезом (ТБ) начала стремительно возрастать, занимая в настоящее время лидирующее положение среди оппортунистических инфекций у людей с ВИЧ/СПИД в странах с ограниченными ресурсами .

В конце 2006 года 39,5 млн. человек в мире были ВИЧ-инфицированы, от СПИДА умерло примерно 2,9 млн. человек. Почти треть из 40 млн. человек, инфицированных ВИЧ, инфицированы также M. tuberculosis (МБТ). В странах Африки, южнее Сахары, МБТ инфицированы две трети ВИЧ-инфицированных. Максимальные показатели инфицированности отмечены в странах Африки, Юго-Восточной Азии и Восточной Европы.

ВИЧ-инфекция стимулировала распространение множественного лекарственноустойчивого ТБ (multiple drug resistance, MDR-TB) и суперустойчивого ТБ (extensively drug resistance, XDR-TB). XDR-TB определяется как ТБ, резистентный к двум самым сильнодействующим лекарствам основной группы - изониазиду и ри-фампицину, а также к резервным препаратам - фторхинолонам и, по крайней мере, к одному из трех инъекционных форм: капреомицину, канамицину или амикацину. Эта проблема приняла глобальный характер, значительно снизив контроль над распространением ТБ . Полирезистентный ТБ в Восточной Европе встречается примерно в 10 раз чаще, чем в Африке . В отличие от стран Африки, этот рост был не за счет ВИЧ-инфицированных, а по причинам перестройки системы здравоохранения, плохо-

Проблемы здоровья и экологии

го снабжения противотуберкулезными препаратами, снижения государственных профилактических мер. Эксперты ВОЗ считают, что на страны постсоветского пространства приходится 15% мировых случаев MDR-ТВ и только 5% от ТБ в целом. Россия стоит на третьем месте в мире по распространенности MDR-ТВ. По данным ВОЗ, в России имеют место около 35000 случаев MDR-ТВ в год, а на Украине - около 8000 случаев. Высокой является и распространенность штаммов ТБ, резистентных к препаратам первой и второй линии (XDR-ТВ). В Латвии, по данным национального бюро статистики за 2006 г., XDR-ТВ составлял 4% среди больных с MDR-ТВ.

Считалось, что вследствие поражения иммунной системы ВИЧ-инфицированные являются группой риска развития MDR-TB. Центром по контролю над болезнями (Centers for Disease Control, CDC) за последние 10 лет было проведено 9 крупномасштабных исследований, включающих анализ опубликованных научных статей и данных медицинской статистики по оценке взаимодействия эпидемий ТБ и ВИЧ-инфекции. Не было найдено прямых доказательств того, что ВИЧ-инфекция является фактором риска развития лекарственной резистентности МТБ .

По данным Института фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского АМН Украины, ТБ развивается у 49,5 % больных СПИДом, причем через год наблюдения из них умирает 58%, при наличии множественной лекарственной устойчивости смертность повышается до 85%. На Украине отмечается наиболее высокая распространенность ВИЧ-инфекции среди больных ТБ - 8,3%, а в Киеве - 10,1%. В России также отмечается рост ВИЧ-инфекции среди ТБ больных - с 0% в 1997 г. до 3,9% в 2005 г., а среди больных МЛР-ТБ - с 0% в 1998 г. до 5,6% в 2005 г.

В Республике Беларусь на 1 января 2007 года на диспансерном учете с активным ВИЧ-ассоциированным ТБ находилось 563 человека, из них в Гомельской области - 117 пациентов, что составило 20,8% от всех больных с ТБ. Среди впервые выявленных больных в 2006 году 50,6% проживали в Гомельской области. За год умерло 44,4% пациентов с ВИЧ/ТБ, находящихся на диспансерном наблюдении.

Несмотря на неуклонный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией во всем мире, в странах, где доступна антиретровирусная терапия (ВААРТ), заболеваемость ТБ снижается. В то же время сочетание ВААРТ с лечением ТБ у ВИЧ-инфицированных вызвало ряд проблем, связанных с широким спектром лекарственных взаимодействий и побочных эффектов .

Патогенез ВИЧ/ТБ

У ВИЧ-инфицированных взрослых с положительной пробой Манту риск развития активного туберкулеза может достигать 8-12% в год, а у ВИЧ-неинфицированных риск заболеть на протяжении жизни составляет всего 5-10% . Сочетание двух инфекций в организме приводит к их взаимному прогрессированию . В отличие от других оппортунистов, которые проявляют себя на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, ТБ может развиться в любое время. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции это локальные формы ТБ легких, на поздних стадиях преобладает распространенный и внелегочный ТБ, смертность в этих случаях значительно выше. Более 50% случаев туберкулеза легких возникают у пациентов с числом СД4+ Т-лимфоцитов свыше 200 в мкл.

Установлено, что одним из факторов риска развития туберкулеза служит полиморфизм некоторых генов, в том числе HLA, рецепторов витамина D и белка Nramp (natural resistanceassociated macrophage protein), регулирующего бактерицидные свойства макрофагов и завершенность фагоцитоза . При инфицировании МБТ происходит активация макрофагов. Для этого требуется секреция лимфокинов CD4+ Т-лимфоцитами под воздействием антигенов микобактерий, связанных с HLA-комплексом класса II. По мере снижения числа CD4+ в результате ВИЧ-инфекции повышается вероятность развития активных форм туберкулеза. У ВИЧ-инфицированных даже с нормальным содержанием лимфоцитов CD4+ повышается риск развития активного туберкулеза. Лимфоциты ВИЧ-инфицированных при контакте с M. tuberculosis продуцируют примерно такие же количества ИЛ-4 и ИЛ-10, что и лимфоциты людей, не инфицированных ВИЧ, однако производят меньше у-интерферона. На основании этих данных можно предполагать, что ВИЧ-инфекция усиливает предрасположенность к заболеванию туберкулезом ввиду снижения T-хелперного ответа типа 1. Когда у ВИЧ - инфицированных восстанавливается иммунитет в результате ВААРТ, у них снижается риск развития туберкулеза, а при наличии туберкулезной инфекции повышается выживаемость. Это служит дополнительным свидетельством в пользу того, что нарушения иммунитета, вызванные ВИЧ, снижают способность организма эффективно сдерживать развитие инфекции .

Большое значение имеет также воздействие туберкулеза на течение ВИЧ-инфекции. Было показано, что при заболевании туберкулезом активизируется иммунный ответ, усиливается репродукция ВИЧ, уменьшается число CD4+-лимфоцитов, повышается риск развития

Проблемы здоровья и экологии

оппортунистических инфекций и летального исхода. Несмотря на то, что иммунный ответ на M. tuberculosis играет важную роль в сдерживании развития туберкулеза, активация этого ответа одновременно вызывает увеличение вирусной нагрузки и тем самым способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции. В острой фазе нелеченного ТБ уровень РНК ВИЧ в плазме повышается в 5-160 раз . Предполагается, что ТБ оказывает также местное действие на репродукцию ВИЧ, поскольку уровень вирусной РНК в пробах, полученных при бронхоальвеолярном лаваже пораженных сегментов легкого, оказывается выше, чем в пробах, взятых из непораженных сегментов . В рассматриваемой работе уровень вирусной РНК в пробах, полученных с помощью лаважа, был также выше, чем в плазме. Кроме того, были получены данные, свидетельствующие о дивергенции нуклеотидной последовательности ВИЧ. Другие авторы показали, что гетерогенность нуклеотидной последовательности ВИЧ в легких при туберкулезе может усиливать изменчивость ВИЧ, выявляемого в плазме больных, и тем самым повышать риск появления штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарственным препаратам .

Клиническое течение ВИЧ - ассоциированного туберкулеза

Клиника ВИЧ-ассоциированного ТБ тесно связана со степенью иммуносупрессии, которая определяется уровнем СД4+Т-лимфоцитов . Порогом для выраженного иммунодефицита является уровень СД4+-клеток 200 в мм3. Выше этого уровня гранулема имеет характерное строение. Рентгенологически в легких обнаруживают ограниченные формы с типичной локализацией в верхних долях и частым распадом. Здесь редки поражения плевры, лимфатических узлов или экстрапульмональная локализация.

При снижении СД4+-клеток ниже 200 в мм3 гранулемы могут не формироваться, возрастает риск гематогенной диссеминации M. tuberculosis с поражением периферических лимфатических узлов, центральной нервной системы и мозговых оболочек, внутренних органов. Частота внелегочного ТБ увеличивается до 50% .

Изменяется рентгенологическая картина ле-точного ТБ: отсутствие распада, милиарная диссе-минация, плевральные и перикардиальные выпоты, изолированное увеличение прикорневых лимфоузлов, поражение нескольких долей легких и диффузная интерстициальная инфильтрация. ТБ приобретает черты первичного с увеличением прикорневых и средостенных лимфоузлов, что может приводить к компрессии бронхов и сегментарным ателектазам. В очаге поражения могут одновременно наблюдаться ателектаз и инфильтра-

ция. В 10% случаев ТБ может протекать без изменений на снимках даже при массивном бактерио-выделении . Бронхолегочные симптомы, такие как кашель и кровохарканье, нередко отсутствуют.

Самыми распространенными внелегочными формами ТБ являются поражения серозных оболочек (плеврит, перикардит, ТБ брюшины), периферических лимфатических узлов, костей и мозговых оболочек .

Среди периферических лимфатических узлов чаще поражаются затылочные и подчелюстные. ТБ органов брюшной полости может вовлекать печень, илиоцекальный отдел кишечника, мезентериальные лимфоузлы, брюшину. Среди костносуставного ТБ доминирует поражение позвонков грудного и пояснично-крестцового отделов (болезнь Потта). Наиболее тяжелой формой внелегочного ТБ является туберкулезный менингит, летальность при нем достигает 100% .

Краеугольным камнем диагностики ТБ является выделение МБТ из биологических сред и биопсийного материала. Для экспрессдиагностики на современном этапе применяют выявление ДНК микобактерий в биологических образцах с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот метод особенно ценен для уточнения вида и определения лекарственной устойчивости выделенных при микроскопии микобактерий. Положительная ПЦР на МТБ подтверждает диагноз ТБ с 95% вероятностью. К сожалению, чувствительность ПЦР на микобактерии ТБ в образцах, где при простой микроскопии МБТ не обнаружены, составляет всего 40-77% . При внелегочном ТБ, при котором микроскопия окрашенных на кислотоустойчивые бактерии часто дает отрицательные результаты, или при необходимости быстрого уточнения диагноза (например, при ТБ менингите), ПЦР на МТБ должна быть одним из первых исследований.

Разработано множество тест-систем для обнаружения M. tuberculosis в биологическом материале, основанных на методе амплификации нуклеиновых кислот . Тест-система Amplified Mycobacterium tuberculosis Direct (MTD) (Gen-Probe, США) выявляет рибосомальную РНК M. tuberculosis в мокроте (независимо от результатов микроскопии). Тест-системы AMPLICOR® Mycobacterium tuberculosis (Roche Molecular Systems, США), «Туб-амплитест», «Ампли-Сенс МБТ-390/ВКО 750» (Россия) позволяют обнаружить рибосомальную ДНК M. tuberculosis в биологическом материале.

Лечение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза

В 1996 году ВОЗ приняла программу «Глобальная стратегия по предотвращению ТБ», которая включает 5 положений :

Проблемы здоровья и экологии

1. Правовые государственные обязательства.

2. Качественная доступная микроскопия мокроты на КУБ.

3. Краткосрочная контролируемая химиотерапия ТБ (DOTS-терапия).

4. Непрерывное обеспечение качественными препаратами.

5. Регистрация и систематизация всех впервые заболевших больных.

В начале лечения оптимальным является госпитализация в специализированный стационар для подбора препаратов и наблюдения за больным. При выраженной иммуносупрессии и высокой вирусной нагрузке противотуберкулезное лечение должно начинаться незамедлительно, так как от этого зависит жизнь пациента.

В свою очередь, комбинация противотуберкулезного лечения с ВААРТ значительно улучшает прогноз для больных, так как восстанавливается иммунная система. Но сочетанное лечение увеличивает опасность токсичности препаратов. Кроме того, большинство пациентов одновременно принимают терапию по поводу других оппортунистических инфекций .

Если ТБ вызван чувствительными МБТ, международные организации рекомендуют стандартные схемы химиотерапии - на 2 месяца назначают изониазид (INH), рифампицин (RIF), пиразинамид (PZA) и этамбутол (EMB), затем на 4 месяца INH и RIF. При развитии милиарного ТБ и менингита курс лечения продляется до 9 месяцев: 2 месяца INH+ RIF+ PZA+ EMB, после этого 7 месяцев INH и RIF .

Некоторые авторы рекомендуют продлять всем ВИЧ-инфицированным вторую фазу лечения до 7 месяцев ввиду высокой частоты обострений ТБ . Если посевы мокроты положительны спустя 2 месяца лечения или лечение начинается не с четырехкомпонентной схемы, включающей RIF и INH, лечение продлевают до 9 месяцев и более.

Дозировки препаратов соответствуют общепринятым. В фазе продолжения лечения лекарства назначаются ежедневно при количестве СД4+-клеток менее 100 в мм3, в других случаях может применяться интермиттирующий прием препаратов через день, но при этом возрастает риск развития лекарственной устойчивости . Если СД4+-лимфоциты не определены, обязателен ежедневный прием препаратов.

В странах с высокой распространенностью MDR-TB обязательным является бактериологическое исследование материала с определением лекарственной чувствительности возбудителя. При получении устойчивости к препаратам первого ряда лечение становится индивидуальным, начальная фаза длится от 2 до 6 месяцев

и включает назначение 4-5 препаратов, к которым сохранена чувствительность. Вторая фаза длится 18-24 месяца, лечение прекращается после получения 5 отрицательных посевов мокроты на МБТ.

Нет четких рекомендаций по поводу начала ВААРТ у больных с ВИЧ-ассоциированным ТБ. В 2006 году Международное общество по СПИД рекомендовало начинать ВААРТ после 1 месяца лечения ТБ у больных с СД4+ менее 100 в мм3 и после первого этапа лечения ТБ у пациентов с СД4+-клетками более 100 в мм3 .

Если при лечении ТБ используется RIF, применяют комбинацию двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидову-дин с ламивудином) плюс ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ифавиренц или уступающую по эффективности комбинацию из трех препартов первой группы. Оптимальный режим ВААРТ включает ингибитор протеазы в комбинации с двумя нуклеозидны-ми или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы с обязательной отменой RIF. Один из самых эффективных противотуберкулезных препаратов - рифампицин фармакологически несовместим с ненуклеозидны-ми ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы. При сочетанной терапии в комбинации с ингибиторами протеазы рекомендуют применять рифабутин, который слабо активирует цитохром P450-3A и может использоваться вместе с ингибиторами протеазы, однако при этом требуется коррекция доз. Сейчас создана новая группа антиретровирусных препаратов - ингибиторы фузии (энфувиртид или тенофовир), которые не взаимодействуют с RIF и могут комбинироваться в лечении.

У 25% больных в первые 4-8 недель от начала противотуберкулезной или ВААРТ терапии развивается синдром иммунного восстановления, который проявляется парадоксальным ухудшением клинической картины, отрицательной рентгенологической картиной, утяжелением симптоматики ТБ или развитием новых оппортунистических инфекций. Наиболее часто синдром развивается у пациентов с числом СД4+ до начала терапии менее 50 в мм3. У больных, получающих ВААРТ, с началом противотуберкулезной терапии парадоксальные реакции развиваются в пять раз чаще, чем у больных, не получающих ВААРТ . Синдром иммунного восстановления связан с восстановлением патогенспецифического клеточного и гуморального иммунного ответа против МБТ. При его развитии важно не прерывать сочетанное лечение, при выраженной реакции организма применяют жаропонижающие препараты или преднизолон в дозе 20-40 мг/сут.

Проблемы здоровья и экологии

Латентный туберкулез у ВИЧ - инфицированных пациентов

Золотого стандарта для диагностики латентного ТБ не существует. Классическим методом диагностики инфицирования МБТ считается проба Манту . По рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUATLD) пробу ставят с двумя туберкулиновыми единицами (0,1 мл) очищенного туберкулина (PPD) RT23/Tween 80. В США и ряде других стран вводят 5 туберкулиновых единиц очищенного туберкулина PPD-S, что считается равным по активности 2 ТЕ PPD-L. Инфицированными МБТ считаются лица с папулой 5 мм и более .

Однако проба Манту имеет недостаточные чувствительность и специфичность, особенно при выраженной иммуносупрессии. Так, у ВИЧ-инфицированных с числом CD4+ Т-лимфоцитов менее 200 в мкл, туберкулиновая проба обычно бывает ложноотрицательной . В этом случае применяют новые тесты крови на ТБ: T-SPOT.TB и QuantiFERON-TB Gold.

T-SPOT.TB - энзимо-опосредованный иммуноспот (англоязычная аббревиатура ELISPOT), направлен на выявление секретирующих у-интерферон мононуклеаров, специфичных к антигенам микобактерий ТБ, таким как ESAT-6 и CFP-10. Этот метод более чувствителен и специфичен, чем проба Манту. Однако пока не ясно, превосходит ли он туберкулиновую пробу у ВИЧ-инфицированных с низким числом лимфоцитов CD4+ .

QuantiFERON-TB Gold - иммуноферментный анализ с применением фиксированных ферментов (ELISA) . Процедура тестирования с помощью QuantiFERON-TB Gold осуществляется путем забора 5 мл цельной гепаринизированной крови, которая затем обрабатывается в течение 12 часов и инкубируется с двумя синтетическими антигенами M. tuberculosis плюс неспецифическим митогеном (полиме-тагглютинином) в течение 18-24 часов. Количество у-интерферона определяется с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Результат интерпретируется как позитивный, негативный или промежуточный. Новый тест высокоспецифичен, поскольку он определяет иммунный ответ на белки, имитирующие протеины микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцине БЦЖ. Иммунизация БЦЖ не приводит к позитивному результату, что является очевидным преимуществом теста в сравнении с PPD. Таким образом, положительные результаты теста QuantiFERON-TB Gold являются достаточно достоверным подтверждением инфицированности туберкулезом. Техноло-

гия QuantiFERON-TB Gold применяется более чем в 30 странах мира .

Пациентам с латентным ТБ должна проводиться химиопрофилактика. Эффект от химиопрофилактики доказан многими исследованиями . INH, назначаемый на протяжении 9-12 мес. взрослым больным, инфицированным ВИЧ, снижает риск развития активного туберкулеза примерно на 80%. Сходные результаты получены и для детей. Однако показано, что у пациентов, не получавших ВААРТ, с отрицательной пробой Манту ни первичная профилактика ТБ, ни вторичная пользы не приносят. Улучшения общей выживаемости этих пациентов при химиопрофилактике INH не отмечено .

Химиопрофилактика состоит из 6-9 месяцев курса INH. Альтернативой является 4-месячный курс приема RIF . Необходимо помнить, что у пациентов с уровнем СД4+ менее 100 в мм3 ТБ может протекать скрыто, в этом случае назначение одного препарата вызовет формирование лекарственноустойчивых штаммов МБТ. Поэтому в этой группе предпочтительно профилактику проводить в течение 2 месяцев с использованием комбинации RIF+PZA .

Последний Кокрановский обзор показал, что по сравнению с монотерапией INH многокомпонентные схемы гораздо чаще приходится отменять из-за побочных эффектов со стороны печени . Однако другие авторы показали, что короткий курс RIF+PZA у ВИЧ-инфицированных вредного воздействия на печень не оказывал . В Великобритании приняты две схемы лечения латентной туберкулезной инфекции и для взрослых, и для детей: RIF плюс INH в течение 3 мес. или монотерапия INH в течение 6 мес. Если известно или есть подозрение, что микобактерии устойчивы к INH, рекомендуется назначить RIF на 6 мес.

Таким образом, проблема ВИЧ - ассоциированного ТБ остается дискутабельной. Изучаются механизмы развития двойной инфекции, апробируются новые методы диагностики, определяются стандарты химиопрофилактики и лечения ВИЧ/ТБ.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Клинико-иммунологические особенности течения туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией / Р. Ш. Валиев [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 31-34.

2. Раннее выявление и профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / М. П. Ворожцова [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 45-46.

3. Ерохин, В. В. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / В. В. Ерохин, З. Х. Корнилова, Л. П. Алексеева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 20-28.

4. Карачунский, М. А. Туберкулез при ВИЧ-инфекции / М. А. Карачунский // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № 1. - С. 47-52.

Проблемы здоровья и экологии

5. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом / А. Г. Рахманова [и др.] // Клиническая медицина. - 2003. - № 12. - С. 71-73.

6. Щелканова, А. И. Особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией / А. И. Щелканова, А. В. Кравченко // Терапевтический архив. - 2004. - № 4. - С. 20-25.

7. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - № 167. - Р. 603-662.

8. Latent tuberculosis in HIV positive, diagnosed by the M. tuberculosis specific interferon-gamma test / I. Brock // Respir. Res. - 2006. - № 7. - Р. 56.

9. Caminero, J. A. World Health Organization; American Thoracic Society; British Thoracic Society. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies / J. A. Caminero // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - № 10. - Р. 829-837.

10. Cecchini, D. Tuberculous meningitis in HIV-infected patients: drug susceptibility and clinical outcome / D. Cecchini, J. Am-brosioni, C. Brezzo // AIDS. - 2007. - № 21. - Р. 373-374.

11. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. // MMWR. - 2000. - № 49 (№RR-6). - Р. 1-51.

12. HIV Infection and Multidrug-Resistant Tuberculosis - the Perfect Storm / D. Charles // The Journal of Infectious Diseases - 2007. - № 196. - Р. 86-107.

13. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection // MMWR. - 2000. - № 49 (No.RR-6). - Р. 1-51.

14. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) quasispecies at the sites of Mycobacterium tuberculosis infection contribute to systemic HIV-1 heterogeneity / K. Collins // J. Virol. - 2002. - № 76:4. - Р. 1697-1706.

15. Daley, C. L. The typically «atypical» radiographic presentation of tuberculosis in advanced HIV disease / C. L. Daley // Tuber. Lung. Dis. - 1995. - № 76. - Р. 475^76.

16. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy / G. L. Dean // AIDS. - 2002. - № 16 - Р. 75-83.

17. Performance of a T-cell-based diagnostic test for tuberculosis infection in HIV-infected individuals is independent of CD4 cell count / K. Dheda // AIDS. - 2005. - № 19. - P. 2038-2041.

18. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study / G. Ferrara // Lancet. - 2006. - № 367. - P. 1328-1334.

19. Tuberculin Skin Testing in Patients with HIV Infection: Limited Benefit of Reduced Cutoff Values / G. Frank // Clinical Infectious Diseases Sep. 1. - 2006. - № 43. - P. 634-639.

20. Effectiveness of Isoniazid Treatment for Latent Tuberculosis Infection among Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected and HIV-Uninfected Injection Drug Users in Methadone Programs / N. Jerod // Clinical Infectious Diseases. - 2003. - № 37. - P. 1686-1692.

21. Relationship of the manifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infections / B.E. Jones // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - № 148. - P. 1292-1297.

22. Manifestations and outcome of extra-pulmonary tuberculosis: impact of human immunodeficiency virus co-infection / Е. Kwara // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2005. - № 9. - P. 485-493.

23. Lipman, M. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV / M. Lipman, R. Breen // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2006. - № 19. - P. 20-25.

24. Increased survival of persons with tuberculosis and human immunodeficiency virus infection, 1991-2000 / M. K. Leonard // Clin. Infect. Dis. - 2002. - № 34:7. - P. 1002-1007.

25. Schluger, N. W. Recent advances in our understanding of human host responses to tuberculosis / N. W. Schluger // Respir. Res. - 2001. - № 2:3. - P.157-163.

26. World Health Organization. Treatment of tuberculosis. Guidelines for National Programmes. - Geneva, 2003. - WHO/CDS/TB/2003. - Р. 313.

27. World Health Organization. TB/HIV. A clinical manual. - Geneva, 2004. - WHO/HTM/TB/2004. - Р. 329.

28. World Health Organization. The Stop TB strategy. Building on and enhancing DOTS to meet the TB-related Millennium Development Goals. - Geneva, 2006. - WHO/HTM/STB/2006. - Р. 37.

29. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. - Geneva, 2006. - WHO/HTM/TB/2006. - Р. 361.

Поступила 12.03.2008

УДК 616.329-002

ПИЩЕВОД БАРРЕТТА: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

(обзор литературы)

А. Д. Борсук, Э. Н. Платошкин, Е. Г. Малаева

Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, г. Гомель Гомельский государственный медицинский университет

Пищевод Барретта продолжает быть актуальной темой для клиницистов и исследователей. Актуальность обусловлена тем, что это заболевание рассматривается как предраковое состояние и ассоциируется с повышением риска развития аденокарциномы нижней трети пищевода. В связи с этим своевременная диагностика пищевода Барретта и мониторинг этих пациентов позволят улучшить прогноз заболевания и снизить частоту смертельных исходов.

Ключевые слова: пищевод Барретта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, аденокарцинома.

BARRETT"S OESOPHAGUS (literature review)

A. D. Borsuk, E. N. Platoshkin, E. G. Malaeva Gomel State Medical University

Republican Research Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel

The Barrett esophagus is proceeding to be an urgent theme for the clinicians and researchers. Topicality is stipulated that this sickness rates as precancerous condition and associates with increasing risk of the lower third

Врачи сталкиваются со сложностью выявления туберкулеза (чахотка, палочка Коха) у ВИЧ-положительных пациентов: из-за ослабленного иммунитета и изменения патогенеза болезни стандартные методы диагностики (флюорография и туберкулиновые пробы) становятся не информативными. Течение заболевания отличается тяжестью, злокачественностью, склонностью к осложнениям и генерализацией процесса – поражая сначала, например, легкие. Постепенно туберкулез распространяется на другие органы и системы.

Сочетание двух диагнозов – туберкулез и ВИЧ – явление достаточно частое. В современной медицинской литературе их даже называют инфекциями-спутниками, что обусловлено рядом факторов:

схожий контингент для каждого заболевания: наркоманы, заключенные, лица с низкой социальной ответственностью;
высокая инфицированность населения палочкой Коха, которая может годами латентно существовать в организме человека и никогда не спровоцировать болезнь при условии стойкого иммунитета; так как при ВИЧ иммунитет снижен и не может бороться с инфекциями, микобактерии начинают активно размножаться, что приводит к развитию туберкулеза;
зависимость ВИЧ и туберкулеза от одних и тех же клеток – ВИЧ поражает в первую очередь Т-лимфоциты, которые так же в первую очередь отвечают за клеточный ответ при заражении микобактериями.

Статистика по комбинации двух болезней не утешительна:

вероятность заболеть туберкулезом у ВИЧ-больного в несколько десятков раз выше, чем у здорового человека;
чахотка занимает первое место по смертности при ВИЧ от вторичных инфекций;
до половины больных СПИДом имеют открытую форму туберкулеза.

Сколько проживет человек, если у него диагностированы чахотка и ВИЧ, зависит напрямую от его образа жизни. Если следовать предписаниям врачей, принимать все необходимые лекарства, отказаться от вредных привычек (в первую очередь это касается наркоманов), то возможно добиться стабилизации состояния и прожить с двумя диагнозами 15-20 лет. Но при игнорировании лечения и отказе от должного поведения продолжительность жизни сокращается до 1 года.

ВИЧ-инфекция и туберкулез вместе

Генерализация очагов туберкулеза при ВИЧ зависит от стадии иммунодефицита и уровня CD4-лимфоцитов:

высокий уровень (более 500 клеток на 1 мкл) – типичная клиническая картина туберкулеза с преимущественным поражением органов грудной клетки;
средний уровень (350-500 клеток на 1 мкл) – помимо тяжелых легочных форм с плевритом – лимфогенная генерализация туберкулеза с поражением внутригрудных, периферических, брюшных и забрюшинных лимфоузлов;
низкий уровень (менее 350 клеток на 1 мкл) – атипичные формы туберкулеза, гематогенная генерализация процесса с поражением костей, суставов, органов ЖКТ, кожи, головного мозга, сердца; самая тяжелая стадия – туберкулезный сепсис.

ВИЧ ассоциированный туберкулез может протекать в двух формах:

латентная (или скрытая) – клиническая картина не ярко выражена, но в организме идет процесс распространения микобактерий и поражения лимфатической ткани и других органов;
активная – ярко-выраженные проявления болезни в зависимости от генерализации процесса.

Туберкулез при ВИЧ еще больше усугубляет иммунодефицит, что способствует присоединению оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенными вирусами или бактериями, которые не опасны для здорового человека: пневмоцистная пневмония, грибковые поражения органов брюшной полости, бактериальный или грибковый менингит. Совокупность таких диагнозов практически не поддается лечению и чаще всего приводит к летальному исходу.

Виды сочетаний туберкулеза и ВИЧ

Существует три варианта развития чахотки при ВИЧ-инфекции:

пациент заболел туберкулезом, уже имея ВИЧ-положительный статус;
пациент изначально болел чахоткой и потом заразился ВИЧ;
пациент одновременно инфицировался ВИЧ и палочкой Коха.

Третий вариант является самым тяжелым по клинике и исходу заболевания, чаще всего наблюдается у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью.

Симптомы, свидетельствующие о двух недугах

Туберкулез при ВИЧ протекает тем сложнее, чем сильнее выражен иммунодефицит. Но существуют признаки, которые проявляются вне зависимости от формы, стадии и сопутствующих заболеваний:

интоксикация организма – повышение температуры тела, ночная потливость, слабость, утомляемость, потеря массы тела больше 15%, истощение. Такое состояние может длиться от нескольких недель до полугода;
бронхолегочные проявления (при генерализации процесса в органах грудной клетки) – кашель (сухой или с выделением мокроты), одышка, кровохарканье;
увеличение лимфоузлов (шейные, надключичные, паховые); при пальпации узлы плотные, болезненные, без смещения. При прогрессировании заболевания возможно образование свищей и язв над лимфоузлами и прилежащими тканями;
снижение уровня гемоглобина меньше 100 г/л;
нарушения пищеварения: тошнота, рвота, запор или диарея, потеря аппетита;
боль в костях и суставах.

Такая клиническая картина может встречаться и при других заболеваниях, но если пациент ВИЧ-положительный, то наличие хотя бы одного из перечисленных признаков может указывать на чахотку. В таком случае необходимо провести комплекс диагностических мероприятий для подтверждения диагноза:

стандартные процедуры:

осмотр фтизиатра,
общие клинические анализы крови и мочи,
рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях,
бактериологическое исследование мокроты,
оценка кожной реакции на туберкулиновую пробу;

специальные процедуры:

иммуноферментный анализ крови, ПЦР или анализ плазмы крови на наличие микобактерий,
бронхоскопия с биопсией по необходимости,
УЗИ органов брюшной полости,
МРТ внутренних органов, суставов, позвоночника или головного мозга,
МСКТ органов грудной клетки,
биопсия лимфатических узлов, костного мозга, селезенки.

Опасность сочетания туберкулеза и ВИЧ

Опасность кроется в сложности диагностики, нетипичности клинической картины, молниеносном течении и тяжести осложнений. Если у изначально здорового человека переход от одной стадии и формы туберкулеза к другой может занимать несколько лет, то у ВИЧ-инфицированного пациента манифестация чахотки может возникнуть сразу на последних неизлечимых стадиях.

Самым критичным для пациента является сочетание двух диагнозов – туберкулез и СПИД. Обычно при заражении палочкой Коха на стадии СПИД поражаются не легкие, а лимфоузлы, кости, сердце и другие органы. Вылечить такой комплекс болезней практически невозможно, становится сложным даже поддержание физической активности и нормальной жизнедеятельности пациента. Продолжительности жизни в таком случае сокращается до нескольких месяцев.

Туберкулез и ВИЧ у детей

В сочетании друг с другом туберкулез и ВИЧ в 6 раз чаще приводят к смертельному исходу у детей, чем у взрослых. Как правило, дети приобретают ВИЧ внутриутробно или во время родов от ВИЧ-инфицированной матери. Если мать вела асоциальный образ жизни или являлась наркозависимой, то велика вероятность рождения недоношенного ребенка с сопутствующей инфекцией (помимо ВИЧ) – вирусный гепатит, токсоплазмоз, грибковые заболевания, сифилис. С таким набором диагнозов не может справиться несформированная иммунная система новорожденного, и если к этому списку присоединяется туберкулез, то шансов на выживание у ребенка практически нет.

Обычно здоровым новорожденным на 3-5 день жизни делают прививку БЦЖ – вакцина против чахотки, приготовленная из ослабленных микобактерий. Но если ребенок рожден от ВИЧ-инфицированной матери, то такую прививку делать нельзя: иммунодефицитное состояние спровоцирует развитие туберкулеза даже от ослабленных возбудителей болезни.

Особенности назначаемого лечения

Обычно для лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов применяются те же схемы, что и для ВИЧ-отрицательных. Разница состоит в том, что у больных с сочетанными диагнозами чаще и более выражено проявляются побочные эффекты лекарственных средств. Сопутствующие патологии (особенно кандидозы органов ЖКТ и гепатиты) препятствуют лечению в полном объеме: из-за нарушенной функции печени и почек препараты плохо «усваиваются» организмом. Одновременный прием многих токсических лекарств плохо переносится пациентами, поэтому в первую очередь лечат чахотку (как более быстро развивающееся заболевание, нежели ВИЧ). После стабилизации состояния пациента или достижения ремиссии по туберкулезу, продолжают анти-ВИЧ-терапию.

Высокий процент смертности при туберкулезе и ВИЧ обычно связан не с малоэффективностью противотуберкулезной или антиретровирусной терапии, а с тяжелым течением всех сопутствующих диагнозов при ВИЧ.

Профилактика туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных больных имеет огромное значение. Можно выделить несколько ключевых направлений:

Самым лучшим и результативным методом профилактики является своевременное и грамотное лечение ВИЧ: при поддержании CD4-лимфоцитов на высоком уровне снижается риск заражения туберкулезом, так как иммунная система еще в силах противостоять заболеванию.
Исключение контакта с больными туберкулезом, что подразумевает изменение образа жизни – отказ от наркотиков, смена круга общения, соблюдение назначений врача и режима.
Профилактические осмотры и обследования.
Если у ВИЧ-инфицированных больных выявлена неактивная стадия болезни (латентное инфицирование палочкой Коха), то обязательна химиопрофилактика туберкулеза.

Соблюдение несложных мер и своевременное обращение к врачу может избавить пациента от тяжелых последствий ВИЧ-ассоциированного туберкулеза и значительно увеличить продолжительность и качество жизни.

Статистика говорит о том, что чаще всего страдающие СПИДом больные умирают от микобактерий туберкулёза (МБТ). При этом африканцы страдают от ВИЧ и ТБ в трёх случаях из четырёх, а европейцы и американцы дополнительно инфицированы вирусом иммунодефицита лишь в 10-15% случаев. Внимание этой проблеме уделяется достаточно давно, однако в России эпидемиологическая обстановка оставляет желать лучшего - доля пациентов, которые больны одновременно двумя инфекциями, растёт из года в год.

Сложности борьбы с двойной инфекцией продиктованы специфичностью развития туберкулёза в организме, страдающем от ВИЧ. Микобактерия туберкулёза, попадая в кровеносную систему, может проникнуть, к примеру, во внутренние органы и нанести тем самым совершенно непредсказуемый удар. Обычное диагностирование (стандартный анализ мокроты) в таком случае не приносит должного результата.

Американские исследователи ещё в начале текущего века открыли культуральный метод анализа крови, который позволяет гораздо эффективнее обнаруживать палочку Коха. Важность новой методики была подтверждена в 2013 году медиками из Ленинградской области. Стоит отметить, что этот регион является особенно показательным: число двойных инфекций там растёт, а общее число больных туберкулёзом планомерно сокращается.

В рамках независимого исследования, проведённого российскими специалистами, подтвердились заключения о том, что диагностировать туберкулёз среди больных ВИЧ лучше всего методом анализа посева крови. Такой подход оказался эффективнее изучения мокроты почти в два раза. Следует подчеркнуть, что наилучшим образом культуральный метод помогает именно на поздних стадиях заболевания, и анализ мокроты не теряет своей актуальности, особенно на начальном этапе развития ВИЧ. В итоге исследователями противотуберкулёзного диспансера были сделаны выводы о необходимости комплексной диагностики, которая сочетала бы преимущества обоих способов.

С 2013 года в России действует правительственное постановление о финансировании противотуберкулёзных учреждений. Эта важная помощь имеет рациональное основание, потому что своевременная профилактика и диагностика обходится бюджету в десятки раз дешевле, чем дорогостоящее и длительное лечение больных с активной формой туберкулёза.

Нет никаких сомнений, что дальнейшее улучшение эпидемиологической обстановки положительно скажется и на сокращении числа ВИЧ-ассоциированных случаев. Обе эти инфекции взаимно усиливаются, поэтому крайне важно уберечь больных ВИЧ от заражения палочкой Коха. Финансирование комплексных диагностических процедур повышенной точности позволит также сократить смертность среди тех, кто уже стал носителем обеих инфекций. План-максимум - общее эпидемиологическое оздоровление и недопущение распространения столь опасных заболеваний среди остальных групп населения.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является наиболее сильным из всех известных факторов риска, способствующих активации латентной туберкулезной инфекции. Риск развития активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных с сопутствующим инфицированием M. tuberculosis достигает 5-15% в год, в то время как риск неинфицированных ВИЧ составляет всего 5-10% в течение жизни.

ВИЧ/СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ ТУБЕРКУЛЁЗ ЛЁГКИХ (ТБЛ) МКБ-10: А15-А16; В20

ВИЧ/СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ ВНЕЛЕГОЧНОЙ ТУБЕРКУЛЁЗ (ВТБ) МКБ-10: А15-А18; В20

Общая информация

Помимо этого, ВИЧ-инфекция повышает вероятность рецидива ТБ, причиной которого может быть либо эндогенная реактивация, либо экзогенная повторная инфекция.

По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции сокращается количество и уменьшается функциональная активность Т-лимфоцитов (CD4+ клеток) примерно на 50-80 клеток/мм 3 /год. Снижается способность иммунной системы противостоять проникновению в организм, размножению и распространению M. tuberculosis.

Форма ТБ (легочная, внелегочная) зависит от степени иммуносупрессии. Клиническая картина случаев ТБ на ранней стадии ВИЧ-инфекции сходна с картиной пациентов, неинфицированных ВИЧ. Наиболее распространенной формой является легочный ТБ. Клиническая картина, результаты мазков мокроты и флюорографии различаются между собой на ранней стадии ВИЧ-инфекции (более 350 CD4+ клеток/мм 3) и поздней стадии (менее 200 CD4 клеток/мм 3). На ранней стадии ВИЧ-инфекции обнаруживают кислотоустойчивые бактерии в мазке мокроты и характерные изменения на рентгенограмме легких, часто – с наличием полостей. На поздней стадии клиническая картина напоминает первичный ТБЛ с отрицательными результатами мазка мокроты и инфильтративными изменениями на рентгенограмме без образования полостей.

Случаи ТБЛ с отрицательным результатом микроскопии мазка мокроты, при сочетании с ВИЧ-инфекцией, достигают 20-35% от всех зарегистрированных случаев ТБ у взрослых.

В случае тяжелого иммунодефицита, который быстро развивается, возрастает частота внелегочной формы ТБ (ВТБ) как среди взрослых больных, так и среди детей. Наиболее распространенными формами ВТБ среди взрослых больных являются выпот в плевральной полости, туберкулез периферических и внутригрудных лимфатических узлов, перикардиальный выпот, менингит и гематогенный диссеминированный (милиарный) туберкулез. Бактериемическая форма ТБ встречается у пациентов с уровнем лимфоцитов CD4+ около 100/мм 3 и менее. Наиболее частой причиной лихорадки у ВИЧ-инфицированных является бактериемическая форма ТБ. В этих случаях результаты анализа на гемокультуру оказываются положительными у 10%-20% пациентов.

У ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне туберкулеза иммунодефицит обычно усугубляется, что стимулирует прогрессирование других оппортунистических инфекций, таких как кандидозное воспаление пищевода (Candida oesophagitis), менингеальный криптококкоз и особенно – пневмоцистная пневмония (Pneumocystis carinii). Все эти оппортунистические инфекции могут привести к летальному исходу. В этом случае ТБ является косвенной причиной смерти.

Эпидемиология

Туберкулез является наиболее частым оппортунистическим заболеванием у ВИЧ-инфицированных в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, к которым относится и Украина, и наиболее частой причиной смерти у больных СПИДом.

Заболеваемость ВИЧ-ассоциированным туберкулезом в Украине составляла в 2004 г. 2,4 случая на 100 тыс. населения, смертность – 2,0 на 100 тыс. населения. При уровне заболеваемости ТБ в Украине 80,9 на 100 тыс. населения и ВИЧ-инфекции – 25,9, уровень заболеваемости ВИЧ-ассоциированным ТБ, по расчетам экспертов ВОЗ, должен составлять, как минимум, 10 на 100 тыс. населения. Низкий показатель заболеваемости ВИЧ-ассоциированным ТБ в Украине свидетельствует о значительном недовыявлении сочетанного заболевания, что подтверждается показателями смертности – большая часть выявленных больных с ВИЧ-ассоциированным ТБ умирает (83%) в связи с тяжелыми, несвоевременно выявленными, формами ТБ.

Патогенез

Патогенез ТБ такой же, как и ВИЧ-отрицательных индивидуумов, за исключением того, что при значительном иммунодефиците со снижением количества CD4+ клеток до 100/мм 3 и менее не формируется типичная туберкулезная гранулема. Из-за снижения количества CD4+ клеток и функциональной активности макрофагов не образуется казеозный некроз, гигантские клетки Пирогова-Лангханса, эпителиоидные клетки. В гранулеме присутствуют плазматические, ретикулярные клетки, единичные лимфоциты, макрофаги и, при окрашивании мазка препарата по Цилю-Нильсену, – большое количество кислотоустойчивых бактерий. Определяется прямая корреляционная связь между атипизмом туберкулезной гранулемы и вероятностью выделения микобактерий туберкулеза в исследуемом материале.

Клиническая картина

Особенности клинического течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных

Интоксикационный синдром от умеренного (субфебрильная температура, снижение массы тела, повышенная потливость, слабость) до резко выраженного (фебрильная температура, выраженная потеря массы тела свыше 20%, истощение), который длится недели и месяцы.
Интоксикационный синдром появляется раньше, чем бронхолегочный (кашель сухой или с выделением мокроты). Респираторные симптомы могут отсутствовать при генерализованных формах туберкулеза (милиарный ТБ).
Периферические лимфатические (чаще – шейные, над- и подключичные > 2 см) узлы увеличены неравномерно, несимметрично (характерно образование конгломератов и свищей, плотных при пальпации, чаще – безС). При значительном увеличении до 4-6 см и вовлечением в патологический процесс прилежащих тканей при формировании свища – болезненные; характерно волнообразное течение.
Стойкая и длительная анемия (гемоглобин < 90 г/л).
Гепатомегалия (всегда при милиарном туберкулезе).

Диагностические критерии

Рентгенологические проявления

Редко возникают изменения в верхних долях. Характерны милиарная диссеминация, очаговая диссеминация, пневмониеподобные инфильтраты в нижних долях, редко возникают деструкции, превалирует экссудативно-воспалительный компонент над казеозно-некротическим.
Для туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов характерно увеличение всех групп (бифуркационных, парааортальных, бронхопульмональных) > 1 см, характерны образования в средостении (казеомы).

УЗИ признаки: увеличение внутрибрюшных лимфатических узлов, очаги или очаговая диссеминация в печени, селезенке.

МРТ головы: очаги или очаговая диссеминация в головном мозге.

Любые поражения органов и систем, которые выявляются при объективном осмотре пациента, рентгенологических, УЗИ и МРТ методах обследования, сопровождаются интоксикационным синдромом.

Морфологические признаки

Не характерны для туберкулеза из-за обеднения лимфатической системы лимфоидными элементами без формирования центрального казеозного некроза (атипичная гранулема). При СПИД-ассоциированном ТБ наблюдается строгая тенденция к увеличению количества МБТ в пораженном органе с одновременным ослаблением гистологических признаков туберкулезного воспаления.

Выделение МБТ

Характерно редкое выделение МБТ, особенно методом микроскопии. При генерализованных формах ТБ (милиарный) определяется туберкулезная бактериемия (в посевах крови почти у 70% больных СПИД-ассоциированным ТБ определяют МБТ). Характерно выявление КУБ при окрашивании отпечатков лимфатических узлов по Цилю-Нильсену и МБТ при посеве материала биопсии или пунктата лимфоузла на питательные среды.

Ликвор при туберкулезном менингоэнцефалите

Увеличение количества лимфоцитов, содержания белка, снижение уровня глюкозы. В некоторых случаях ликвор может не отличаться от нормы (чаще, чем у ВИЧ-отрицательных больных). Выделение криптококка из ликвора не исключает ТБ, т.к. оба заболевания могут сочетаться. Необходим тщательный анализ результатов лечения и клинического состояния больного, поскольку положительный результат посева на криптококк получают значительно раньше, чем на МБТ.

Ответ на туберкулин

При снижении количества CD4+ ниже 200 клеток в мм 3 часто определяют ложно- отрицательный результат.

Вакцинация БЦЖ

По рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, у которых нет признаков иммунодефицита. У ВИЧ-инфицированных развиваются «бецижиты», генерализованная БЦЖ-инфекция, которая может привести к смерти.

Другие оппортунистические инфекции

Часто сопровождают туберкулез и могут быть причиной смерти больного в случае отсутствия соответствующего лечения. Пневмоцистная и неспецифическая инфекция может сопровождать туберкулез легких. Криптококковый менингоэнцефалит может сопровождать туберкулезное поражение ЦНС.

Эффективность лечения ТБ

Зависит от распространенности специфического процесса, химиорезистентности МБТ, непереносимости и побочных реакций от противотуберкулезных препаратов и от степени иммунодепрессии, вида и количества других ВИЧ-ассоциированных заболеваний. При своевременном лечении туберкулеза (до развития генерализованных форм), диагностике и лечении других оппортунистических заболеваний и контролируемости химиотерапии туберкулеза, эффективность лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше, чем у ВИЧ-отрицательных, т.к. отсутствие типичной гранулемы способствует лучшему проникновению противотуберкулезных препаратов в очаг поражения. Выраженная иммунодепрессия способствует обострению и прогрессированию ТБ при отмене противотуберкулезного лечения.

Отсутствие положительного ответа на противотуберкулезное лечение свидетельствует либо об ошибочном диагнозе ТБ, либо о резистентной форме ТБ, т.к. ВИЧ-инфицированные относятся к лицам с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ из-за частых нарушений режима приема противотуберкулезных препаратов.

Диагностика

Проводится в том же объеме, что и у ВИЧ-отрицательных лиц, за исключением того, что дополнительные исследования с целью уточнения диагноза проводятся в общей медицинской сети или в Центрах СПИДа (инфекционных отделениях), т.к. многие оппортунистические заболевания имеют схожие с туберкулезом симптомы и проявления. Обследование пациентов с отрицательным результатом мазка мокроты на КУБ, в условиях противотуберкулезного диспансера, недопустима из-за высокого риска ВИЧ-инфицированных заболеть активным туберкулезом в случае внутрибольничного инфицирования.

Диагностика туберкулёза лёгких

Проводится в Центрах СПИДа при консультативной поддержке фтизиатров. При выявлении пациентов с симптомами, подозрительными на туберкулез (кашель дольше 3 недель, снижение массы тела, лихорадка), выполняют рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При выявлении изменений на рентгенограмме (при обследовании по обращаемости или при профилактическом флюорографическом обследовании) обязательно проводят трехкратное исследование мокроты методом микроскопии на КУБ. При выявлении КУБ хотя бы в одном исследовании пациента направляют в противотуберкулезный диспансер. При отсутствии КУБ в трех пробах мокроты проводят дифференциальную диагностику со следующими оппортунистическими заболеваниями.

Диагностика туберкулеза периферических лимфатических узлов

Проводится в Центрах СПИДа или в общей медицинской сети, т.к., наряду с туберкулезом, существуют другие заболевания, которые поражают лимфатическую систему у ВИЧ-инфицированных.

Обязательными обследованиями являются:

пункция расплавленного лимфатического узла с исследованием полученного материала методом микроскопии по Цилю-Нильсену и методом посева на МБТ;
биопсия лимфоузла с последующей микроскопией отпечатка полученного материала по Цилю-Нильсену, посевом на МБТ и морфологическим исследованием.

Предпочтение следует отдавать удалению лимфатического узла для морфологического исследования, т.к. в этом случае можно получить более качественные гистологические препараты, которые позволят поставить альтернативный диагноз.

Диагноз туберкулеза выставляют при обнаружении КУБ методом микроскопии или МБТ при посеве, или специфических морфологических признаков.

Диагностика туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов

Проводится в Центрах СПИДа и общей медицинской сети. Подозрение на туберкулез внутригрудных лимфатических узлов вызывает длительная лихорадка неустановленного генеза, сопровождающаяся исхуданием, потливостью по ночам, анемией. При формировании свищевой формы (в подлежащий бронх) у пациента может быть кашель с выделением мокроты.

Дифференциальную диагностику проводят с лимфогранулематозом, для которого характерно симметричное увеличение паратрахеальных и трахеобронхиальных лимфатических узлов. Необходимо проводить гистологическую диагностику с взятием трансбронхиальной биопсии.

Диагноз туберкулеза внутригрудных лимфатический узлов выставляют на основании вышеуказанной клинической картины с несимметричным увеличением преимущественно бронхопульмональных лимфатических узлов. Окончательное подтверждение диагноза происходит при положительном ответе на противотуберкулезную терапию.

Диагностика туберкулеза внутрибрюшных лимфатических узлов

Проводится в Центрах СПИДа и общей медицинской сети. Подозрение на туберкулез внутрибрюшных лимфатических узлов вызывает длительная лихорадка неустановленного генеза, сопровождающаяся исхуданием, потливостью по ночам, анемией, отсутствие изменений на обзорной рентгенограмме органов грудной полости, болями в животе.

Диагноз выставляют на основании вышеуказанной клинической картины с увеличением внутрибрюшных лимфатических узлов при исключении других оппортунистических заболеваний. Окончательное подтверждение диагноза происходит при положительном ответе на противотуберкулезную терапию.

Диагностика туберкулеза центральной нервной системы

Диагностику проводят в инфекционных отделениях из-за высокой частоты криптококковых и вирусных менингоэнцефалитов. В противотуберкулезных диспансерах диагностику проводят в случае туберкулеза в анамнезе.

Диагноз туберкулеза выставляют при обнаружении в ликворе КУБ методом микроскопии, обнаружении милиарной диссеминации в легких или при исключении других причин менингоэнцефалита.

Диагностический алгоритм при установлении причины длительной (более четырех недель) лихорадки

Длительную лихорадку, сопровождающуюся исхуданием/истощением, анемией у ВИЧ-инфицированных могут вызывать несколько заболеваний: милиарный туберкулез, туберкулез лимфатической системы (периферических, внутригрудных, внутрибрюшных лимфатических узлов), септический эндокардит, сепсис, лимфома, лимфогранулематоз. Наиболее частой причиной является туберкулез.

Лечение

Определение случая туберкулеза и клинической категории больного туберкулезом для назначения соответствующего лечения проводится по тем же правилам, что и у ВИЧ-отрицательных пациентов. Режимы химиотерапии такие же, как и у ВИЧ-отрицательных пациентов (см. раздел «Туберкулез»).

Антиретровирусная терапия у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом

Туберкулез приводит к дополнительному угнетению иммунитета и прогрессированию ВИЧ-инфекции, поэтому у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом количество CD4+ клеток может значительно снизиться. Однако, по мере лечения туберкулеза, состояние иммунитета может улучшиться, при этом количество CD4+ клеток может увеличиться (удвоиться и даже утроиться). Это позволяет отсрочить назначение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) до окончания интенсивной фазы и даже основного курса химиотерапии.

ВААРТ рекомендуется присоединять после начала противотуберкулезной терапии в конце интенсивной фазы лечения. Такая тактика обеспечивает лучшую переносимость как противотуберкулезной терапии, так и ВААРТ, и препятствует развитию тяжелых парадоксальных реакций на фоне реконституции иммунитета, которые проявляются бурным прогрессированием туберкулеза и угрожают жизни пациента.

Туберкулез нельзя вылечить у больных с выраженной иммунодепрессией (ниже 200 клеток в мм 3) из-за высокой частоты обострения и прогрессирования болезни после отмены противотуберкулезной терапии.

ВОЗ выделяет два основных принципа антиретровирусной терапии

Использовать упрощенные антиретровирусные режимы лечения, обеспечивающие их более четкое соблюдение (с однократным или двукратным ежедневным приемом медикаментов, предпочтительно – комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами).
Выбирать препараты с менее выраженным гепатотоксическим эффектом (особенно у пациентов с гепатитом В или С, в частности, в случае сочетания с рифампицином).

Для эффективного воздействия и ограничения развития резистентного вируса используются три препарата в комбинации. АРВ препараты принадлежат к одному из двух общих классов: 1) ингибиторов обратной транскриптазы (RTI); 2) протеазных ингибиторов (PI). Ингибиторы обратной транскриптазы далее подразделяются на две группы: 1) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) и 2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs).

ВААРТ-терапия во время лечения туберкулеза у больных с ВИЧ-ассоциированным ТБ

Проблемы, связанные с лекарственными взаимодействиями между АРВ-препаратами и рифампицином

Рифампицин остается самым активным противотуберкулезным препаратом и должен всегда использоваться во всех случаях, кроме тех, когда существуют противопоказания. Рифампицин стимулирует активность печеночных ферментов системы цитохрома Р 450 , которая обеспечивает метаболизм протеазных ингибиторов и NNRTIs. Это приводит к снижению уровней протеазных ингибиторов и NNRTIs в крови до 75% и больше. Протеазные ингибиторы и NNRTIs могут также усилить или подавить эту же энзимную систему и привести к изменению уровня рифампицина в крови. Лекарственные взаимодействия препаратов могут привести к снижению эффективности АРВ-препаратов, неэффективному лечению ТБ. Не смотря на это, рифампицин всегда должен включаться в режимы химиотерапии, поскольку значительно снижает риск рецидива туберкулеза у ВИЧ-инфицированных.

Особенности ВААРТ при применении рифампицина

Препараты d4T и ZDV считаются одинаково эффективными.
d4T лучше переносится, чем ZDV и не требует мониторинга гемоглобина, но этот препарат может вызвать периферическую нейропатию (особенно в случае сочетания с d4T). Нейропатия может быть вызвана изониазидом, что требует мониторинга при сочетанном применении изониазида и d4T.
Следует избегать комбинаций DDI-d4T, поскольку их сочетание с изониазидом в значительной степени увеличит риск периферической нейропатии.
3ТС безопасный и хорошо переносимый препарат, он также активен в отношении вируса гепатита В.
Уровни EFV снижаются на 25% в случае терапии с одновременным применением рифампицина и ежедневная доза EFV должна составлять 600-800 мг. Корректирование дозы рифампицина не требуется.
Уровни NVP снижаются на 37% в случае его совместного применения с рифампицином. NVP не следует включать в схемы первой линии ВААРТ, поскольку в режимах химиотерапии туберкулеза должен использоваться рифампицин.
NVP и EFV значительно снижают уровни метадона, что следует учитывать при лечении инъекционных наркоманов.
Курсы лечения на основе протеазных ингибиторов, которые отличаются высокой антиретровирусной активностью, следует рассматривать как препараты первого ряда, когда имеет место резистентность или непереносимость препаратов класса NNRTIs, или в IV стадии СПИДа.
При одновременном приеме с рифампицином уровни индинавира, лопинавира, нелфинавира и саквинавира снижаются на 70-85%. При включении этих препаратов в схемы ВААРТ рифампицин не назначают.
Ритонавир (RTV), ингибитор протеаз, обладает уникальным эффектом среди существующих ингибиторов, который заключается в угнетении P450 системы цитохрома и повышении концентрации некоторых других, принимаемых одновременно, ингибиторов, что позволяет уменьшить их дозу. При одновременном использовании рифампицина и ритонавира угнетающий эффект последнего вступает в противоречие с активирующим эффектом рифампицина, направленным на одну и ту же систему цитохрома. Влияние интерференции этих двух препаратов на концентрацию в крови других препаратов до конца не изучено, поэтому возможно ухудшение переносимости принимаемых препаратов при их одновременном приеме с ритонавиром и рифампицином. В целом, следует осторожно относиться к использованию ритонавира и других протеазных ингибиторов в сочетании с рифампицином (см. следующий абзац).
Саквинавир (SQR), усиленный ритонавиром (твердые или гелевые капсулы), может применяться в соотношении 1000/100 мг x 2 или 1600/200 мг х 1 при относительно низкой медикаментозной нагрузке, довольно хорошей переносимости и эффективности. При использовании рифампицина саквинавир, усиленный ритонавиром, может применяться в соотношении 400/400 мг два раза в день или LPV/RTV 400/400 мг два раза в день, но существует мало данных, касающихся эффективности и переносимости этих режимов.
За несколькими исключениями, рифампицин следует всегда применять на начальной стадии лечения ТБ, при этом нужно избегать применения антиретровирусных препаратов, несовместимых с рифампицином, или отложить их применение до поддерживающей фазы химиотерапии, на которой рифампицин можно будет заменить этамбутолом.
Можно применять режим не на стадии продолжения для того, чтобы воздержаться от применения рифампицина и избежать интерференции с АРВ-препаратами.

Профилактика

На фоне ТБ может развиться пневмоцистная пневмония или токсоплазмоз, которые могут быть причиной смерти у пациентов с ВИЧ/СПИД-ассоциированным ТБ. Необходима первичная профилактика ко-тримоксазолом для профилактики пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза. Пациенты, у которых количество CD4+ клеток менее 200 на мм 3 , или у которых имеется орофарингеальный кандидоз, должны принимать ко-тримоксазол до тех пор, пока число клеток CD4+ не стабилизируется и не будет составлять более 200 клеток на мм 3 как минимум в течение трех месяцев. Рекомендуется ежедневный прием сульфаметоксазола/триметоприма 160/800 мг.