Oblik otpuštanja ljekovite tvari u velikoj mjeri određuje njegov put davanja u tijelo. Nakon što lijek uđe u tijelo, započinju dva procesa istovremeno:
Promjena koncentracije lijekova s \u200b\u200bvremenom. Ovi procesi su kvantitativno opisani farmakokinetikom.
Interakcija ljekovite tvari s molekularnim ciljevima djelovanja u organima i tkivima tijela, koji određuju terapeutski učinak i nuspojave lijeka. Ova pitanja proučava farmakodinamika.
- Odredbe 1-6 odnose se na roditelje i njegovatelje.
- Potonji je poseban odlomak koji bi trebalo pročitati dijete ili tinejdžer.
Upute za uporabu Ritalina?
Ritalin se koristi za liječenje poremećaja hiperaktivnosti deficita pažnje. Koristi se samo nakon primjene drugih tretmana koji ne zahtijevaju uporabu lijekova, poput terapije održavanja i bihevioralne terapije. Koristi se kod djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina. , Nije poznato je li Ritalin siguran ili učinkovit u ovoj populaciji bolesnika.
Povezanost farmakokinetike i farmakodinamike shematski je prikazana na slici 1.4. Oba ova procesa igraju važnu ulogu u mehanizmima djelovanja lijekova, a bez njih je razvoj terapijskog učinka nemoguć. U stvarnim uvjetima ne postoji jasna razlika između farmakokinetičkih i farmakodinamičkih procesa. Kršenje bilo koje komponente dovodi do promjene koncentracije lijeka na mjestu djelovanja i, shodno tome, do smanjenja učinkovitosti terapije ili povećanja vjerojatnosti nuspojava.
Ritalin poboljšava aktivnost određenih područja mozga koja su manje aktivna. Lijekovi mogu pomoći poboljšati pažnju, koncentraciju i smanjiti impulzivno ponašanje. Lijek se daje u sklopu sveobuhvatnog programa liječenja, koji obično uključuje.
Psihološka terapija, edukativna terapija i socijalna terapija. , Propisuju ga samo liječnici koji imaju iskustva s poremećajima ponašanja u djece ili adolescenata. Teško je sjediti i teško se koncentrirati. , Nisu oni krivi ako to ne mogu.
Uzimanje metilfenidata sa alkoholom
Opis izgleda Ritalina i sadržaja u pakovanju
Ritalin tablete dostupne su u dozi od: 10 mg. Ne mogu se prodati svi paketi. Ove su informacije pripremljene za vas da biste saznali osnovne značajke vašeg lijeka nazvanog Ritalin. Ako ne želite čitati, netko poput mame, tate ili osoba koja se brine za vas može ih pročitati i odgovoriti na sva pitanja.Tablica 1.7
Koncentracija lijekovite tvari u krvnoj plazmi i mjesto djelovanja, kao i razvoj terapijskih učinaka i nuspojava određuju se režimom doziranja lijeka.
Doza - količina lijeka po dozi. Dodijelite jednu, dnevnu i dozu tečaja. U jednokratnim dozama lijekovi se obično propisuju za hitnu intervenciju u vitalnim funkcijama tijela. Radnja ovih lijekovi obično se manifestira dovoljno brzo. U dnevnim dozama lijekovi se obično propisuju s kumulativnim (kumulativnim) učinkom. U ovom se slučaju dnevna doza može podijeliti u nekoliko doza. U kursnim dozama obično se propisuju lijekovi s odgodenim terapijskim učinkom. Za neke lijekove ove vrste empirijski su odabrane sheme davanja koje određuju količinu lijekovite tvari koja se mora primijeniti na jedan ili drugi dan terapije.
Ovo vam može pomoći u čitanju sitnih komada odjednom. Dok uzimate ovaj lijek. Ako uzimate ovaj lijek više od jednom dnevno, može se dogoditi da zapamtite da ga uzimate u školi. Vaša mama, otac ili brižna osoba morat će provjeriti koja su školska pravila. Ne pijte alkohol. Alkohol može pogoršati nuspojave ovog lijeka. Djevojke bi trebale odmah obavijestiti svog liječnika ako mislite da su u tijeku trudnoće. Ne znamo kako to utječe na lijek na nerođeno dijete. Ako imate seksualnu aktivnost, razgovarajte s liječnikom o metodama kontrole rađanja. To će se vjerojatno dogoditi za vrijeme školskih praznika. , Neki ljudi ne mogu uzimati ovaj lijek.
Eksperimentalna metoda obično se koristi za određivanje doza lijekova i procjenu njihove sigurnosti. S njegovom pomoći eksperimentalne životinje određuju učinkovite, toksične i smrtonosne doze u eksperimentalnoj praksi.
Pod učinkovitom se misli na dozu koja izaziva određeni farmakološki učinak, na primjer, antihipertenzivno, protuupalno. Toksik je doza koja dovodi do razvoja toksičnih komplikacija. Smrtonosna - doza koja dovodi do smrti eksperimentalnih životinja. Te se doze obično nazivaju ED (učinkovita doza), TD (toksična doza) i LD (smrtonosna doza).
Ne možete uzimati ovaj lijek ako. Imate srčano stanje, osjećate se vrlo nesrećno, depresivno ili imate mentalni poremećaj. Neki bi ljudi trebali razgovarati sa svojim liječnikom prije nego što uzmu ovaj lijek. Ako razgovarate sa svojim liječnikom, trebali biste razgovarati.
Pate od epilepsije da ste trudni ili dojite dok uzimate druge lijekove - vaš liječnik mora znati sve lijekove koje uzimate. Kako da uzimam lijek?
- Progutajte lijek vodom.
- Liječnik će vam reći koliko puta dnevno morate uzimati lijek.
- Nemojte prestati uzimati lijek prije nego što razgovarate sa svojim liječnikom.
Najčešće se određuju EDP ED50, ED99, TDP TD50, TD99, LDJ, LD50 i LD99, odnosno doze koje su izazvale učinak (na primjer smrt) u 1; 50 i 99% ispitivanih životinja. Dakle, ED1 karakterizira minimalnu dozu koja može imati farmakološki učinak, ED50 - dozu koja izaziva učinak u polovici proučavanih životinja, ED99 - dozu koja uzrokuje učinak u gotovo svih životinja.
Nuspojave su nepoželjne stvari koje se mogu pojaviti kad uzimate lijek. Ako se to dogodi, razgovarajte odmah s odraslom osobom o nekome u koga imate povjerenja, koji može obavijestiti svog liječnika. Glavna stvar koja vam se može dogoditi. Budite vrlo depresivni i nesretni ili želite dobiti bol. Biti u drugačijem raspoloženju nego inače nije u stanju zaspati. Erupcije na koži, modrice koje se lako pojavljuju ostaju beživotne. Medicina također može učiniti da se osjećate pospano. Ako se osjećate pospano, važno je da se ne bavite sportom na otvorenom, poput vožnje biciklom ili vožnjom bicikla, plivanjem ili penjanjem drveća, mogli biste naštetiti sebi i drugima, srce vam kuca brže nego inače.
- Mučnina, povraćanje ili bol u trbuhu.
- To se može dogoditi samo kad počnete uzimati lijek.
- Bolje je uzimati lijek s hranom.
- Osjećate se uzbuđeno ili nervozno.
- Vrtoglavica ili glavobolja.
Treba napomenuti da za istu tvar lijeka, učinkovita doza može varirati ovisno o tome koji se učinak želi. Dakle, za odraslu osobu, učinkovita doza acetilsalicilne kiseline kao antitrombotskog sredstva je 0,075-0,5 g / dan, kao antireumatsko sredstvo - 3 g / dan.
Ne zaboravite da lijek držite na sigurnom mjestu da ga više nitko ne može uzeti, pogotovo mlađa braća i sestre. Ovaj lijek je za vas od posebnog značaja - ne dopustite da ga neko drugi uzima. Ako zaboravite uzeti lijek, sljedeći put nemojte uzimati dvije tablete, već uzmite samo jednu kao i obično. Ako uzimate previše lijeka, smjesta recite svojoj majci, ocu ili osobi koja se brine za vas. Važno je ne uzimati previše lijeka, u protivnom ćete se razboliti. Nemojte prestajati uzimati lijek dok vam liječnik ne kaže da to možete učiniti. Ovaj vam lijek može pomoći, ali može nauditi nekome drugom. , Mama, tata, skrbnik, liječnik ili medicinska sestra mogu vam pomoći.
Imajte na umu da se LD određuje samo kod životinja. Za osobu su određene vrijednosti ED-a, a za brojne lijekove vrijednosti TD-a. Što je dulji interval između ED50 i TD50, sigurnija je njegova upotreba:
Ako je ED99
Ako je ED1
Ako je ED1\u003e TD1, tada je lijek toksičan.
Dakle, smatra se relativno sigurnim
Primjena NSAID-a, diuretika, srčanih glikozida itd. Primjena antikancerogenih lijekova, antipsihotika i drugih gotovo je uvijek povezana s rizikom od toksičnih komplikacija (vidjeti tablicu 1.7).
Sadržaj objavljen u siječnju Informacije se ne mogu ažurirati. Izjava o odricanju odgovornosti i korisne informacije. Potpuni popis pomoćnih sastojaka nalazi se u odjeljku. Dugotrajna uporaba djece i adolescenata. Sigurnost i učinkovitost dugotrajne primjene metilfenidata nisu sustavno ocjenjivane uporabom kontroliranih ispitivanja. Liječenje metilfenidatom ne smije se i ne smije neprekidno nastaviti. Liječenje metilfenidatom obično se prekida tijekom puberteta ili nakon njega.
Psihički poremećaji koje treba provjeriti navedeni su u nastavku i uključuju motoričke ili verbalne tikove, agresivno ili neprijateljsko ponašanje, uznemirenost, tjeskobu, depresiju, psihozu, maniju, delirij, razdražljivost, nedostatak spontanosti, introvertiranu i pretjeranu tvrdoglavost.
Pokusi na životinjama ne otkrivaju sve moguće terapijske i nuspojave. To se posebno odnosi na kumulativne učinke i učinke produljene uporabe lijekova. U tim je uvjetima također teško utvrditi stvarne teratogene i mutagene učinke. Stoga se nakon ispitivanja novih ljekovitih tvari na životinjama ispituju na ljudima - i tek tada se dopuštaju za upotrebu.
Za procjenu stanja djeteta preporučuje se prekid primjene metilfenidata najmanje jednom godišnje. Poboljšanje može potrajati čak i ako se lijek privremeno suspendira ili trajno prekine. Sigurnost i učinkovitost proizvoda nisu utvrđene za pacijente ove dobne skupine.
Metilfenidat se ne preporučuje za uporabu u starijih bolesnika. Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene za pacijente u ovoj dobnoj skupini. Primjena kod djece mlađe od 6 godina. Metilfenidat se ne preporučuje za upotrebu djeci mlađoj od 6 godina. Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene za pacijente ove dobne skupine.
Shema 1.4.
Prilikom proučavanja učinaka lijekova na zdrave volontere određuju se minimalne terapijske i minimalne toksične doze. Minimalna terapijska doza (analogni ED1) određena je minimalnom količinom lijeka koja se mora unijeti da bi se postigao terapeutski učinak. Minimalna toksična doza (analog TD1) određena je minimalnom količinom lijeka kod koje počinje razvoj nepoželjnih, nuspojava ili toksičnih učinaka. Raspon između minimalne toksične i terapijske doze naziva se terapijskim rasponom. Što je širi raspon terapije, to je manja vjerojatnost komplikacija tijekom upotrebe ovog lijeka. Minimalna terapijska i minimalna toksična doza lijeka u velikoj mjeri određena je unošenjem lijeka u tijelo. Stoga se optimizacija farmakološke terapije može svesti na održavanje koncentracije lijekovite tvari u određenom tkivu unutar terapijskog opsega. To će omogućiti postizanje terapijskog učinka bez razvoja nuspojava. Budući da u većini slučajeva nije moguće odrediti koncentraciju lijekovite tvari na mjestu njegovog djelovanja (na mjestu primjene), koncentracija u krvnoj plazmi najčešće se utvrđuje u praksi, jer upravo koncentracija lijekovite tvari u krvnoj plazmi određuje njezin sustavni učinak: ulazak u ciljne organe i razvoj nuspojave. Stoga se optimizacija liječenja kako bi se povećala učinkovitost terapije i smanjio rizik od nuspojava može svesti na određivanje koncentracije lijekovite tvari u krvnoj plazmi ili u drugom biološkom okruženju ljudskog tijela.
Tijekom liječenja metilfenidatima pacijenti razvijaju simptome poput palpitacija, bolova u prsima nakon vježbanja, neobjašnjivog nesvjestica, nedostatka daha ili drugih simptoma koji upućuju na srčano stanje, a treba odmah obaviti specijalističku procjenu srca.
Kratkoročne i dugoročne kliničke posljedice ovih učinaka na kardiovaskularni sustav u djece i adolescenata nisu poznate, ali mogućnost kliničkih komplikacija ne može se u potpunosti isključiti zbog utjecaja podataka kliničkih ispitivanja. Stoga treba biti oprezan pri liječenju pacijenata s kliničkim stanjima koja mogu biti umanjena povećanjem krvnog tlaka ili radom srca.
Stoga se režim doziranja lijeka mora odabrati tako da koncentracija lijekovite tvari u krvnoj plazmi bude unutar terapijskog raspona. Farmakokinetika proučava obrasce promjena koncentracije lijekova u tijelu. Teorijski dio ove znanosti temelji se na matematičkim metodama za analizu procesa promjene koncentracije lijekova u tijelu. Klinička farmakokinetika temelji se na terapijskom praćenju lijekova (TLM) - određivanju koncentracije lijekova u biološkom tkivu i tekućini, što omogućava racionalni odabir pojedinog režima doziranja za pacijenta radi postizanja maksimalnog terapijskog učinka i sigurnosti.
Kardiovaskularni status treba pomno nadzirati. Krvni tlak i broj otkucaja srca trebaju se bilježiti na scenskoj karti pri svakom prilagođavanju doze, a zatim barem svakih 6 mjeseci. Primjena metilfenidata je kontraindicirana u prisutnosti nekih već postojećih kardiovaskularnih bolesti, osim ako ih ne preporuči specijalista kardiologije sa iskustvom u razvojnoj dobi.
Iznenadna smrt i već postojeće strukturne abnormalnosti srca ili druge ozbiljne srčane bolesti. U djece, neke od njih sa strukturnim abnormalnostima srca ili drugim ozbiljnim srčanim problemima, zabilježena je iznenadna smrt u vezi s primjenom stimulansa središnjeg živčanog sustava za normalno korištenje u dječjim dozama. Iako neki ozbiljni srčani problemi sami po sebi mogu dovesti do povećanog rizika od iznenadne smrti, stimulativni proizvodi se ne preporučuju djeci i adolescentima s poznatim strukturnim poremećajima srca, kardiomiopatijom, teškim poremećajima srčanog ritma ili drugim ozbiljnijim srčanim problemima koji ih mogu učiniti ranjivijima na simpatomimetičke učinke uzrokovane stimulativnim lijekom središnjeg živčanog sustava.
Klinička farmakokinetika temelji se na postojanju veze između koncentracije lijeka dostupnog za određivanje (na primjer, u krvnoj plazmi ili cijeloj krvi) i njegovih učinaka (terapijskih ili štetnih). Za mnoge lijekove to je zaista istina, ali u nekim slučajevima nije moguće utvrditi takav odnos. Tipično je koncentracija lijeka u krvi povezana s njegovom koncentracijom u ciljanom tkivu. Klinička farmakokinetika omogućuje kvantificiranje ovisnosti učinka o dozi i interpretaciju podataka o dinamici koncentracije lijeka u biološkoj tekućini. Izbor i korekcija režima liječenja uzimajući u obzir farmakokinetičke zakone omogućuje povećanje učinkovitosti i sigurnosti liječenja lijekovima.
Zlouporaba i kardiovaskularni učinci. Zlouporaba stimulansa središnjeg živčanog sustava može biti povezana s iznenadnom smrću i drugim ozbiljnim kardiovaskularnim sustavima nuspojave, Odjeljak 3 o cerebrovaskularnim stanjima za koje je liječenje metilfenidatom kontraindicirano.
Bolesnike s dodatnim čimbenicima rizika potrebno je redovito nadzirati prilikom svake posjete nakon početka liječenja metilfenidatom kako bi se provjerilo pojavljivanje neuroloških znakova i simptoma. Cerebralni vaskulitis je vrlo rijetka osebujna reakcija na učinke na metilfenidat. Malo je dokaza da se pacijenta visokog rizika može prepoznati i da je početni napad simptoma prvi znak velikog kliničkog problema. Rana dijagnoza zasnovana na visokoj stopi sumnje može omogućiti brzu suspenziju metilfenidata i pravodobno liječenje.
Potreba za promjenom doze za određena fiziološka i patološka stanja često je posljedica promjene farmakokinetike lijeka. Najvažniji farmakokinetički parametri uključuju klirens koji karakterizira eliminaciju lijeka, volumen distribucije je prividni volumen u kojem se lijek nalazi, poluživot (Tu) je parametar koji karakterizira brzinu izlučivanja lijeka iz tijela, a bioraspoloživost je udio lijeka koji se daje u sistemski promet. , Manje značajni parametri su brzina usisavanja i brzina distribucije.
Stoga bi ovu dijagnozu trebalo uzeti u obzir kod svakog pacijenta koji tijekom terapije metilfenidatom razvije nove neurološke simptome kompatibilne s dijagnozom cerebralne ishemije. Ovi simptomi mogu uključivati \u200b\u200bjaku glavobolju, ukočenost, slabost, paralizu i promjenu koordinacije, vida, govora ili pamćenja.
Liječenje metilfenidatom nije kontraindicirano u bolesnika s hemiplegičnom cerebralnom paralizom. U slučaju psihijatrijskih simptoma ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih simptoma, metilfenidat se ne može primijeniti ako koristi liječenja ne prevladavaju rizik za pacijenta. Prije početka liječenja ritalinom, bolesnike treba nadzirati na prisutnost mentalnih poremećaja u njihovoj osobnoj i obiteljskoj povijesti.
Čišćenje lijekova
Ovo je najvažniji farmakokinetički parametar koji vam omogućuje odabir režima doze uz dugotrajno liječenje. Da bi se osigurao potreban terapeutski učinak i minimizirao rizik od nuspojava, prosječna koncentracija lijeka u krvnom serumu u stacionarnom stanju trebala bi biti unutar terapijskog raspona. Ako je bioraspoloživost 100%, u stacionarnom stanju stopa uklanjanja lijeka jednaka je brzini primanja lijeka.
Stopa dolaska \u003d Cl x Prosj. (1,1)
Ako je stopa unosa količina lijeka koji se daje po jedinici vremena, C1 je ukupni klirens, a Sredn je prosječna koncentracija lijeka u krvnom serumu u stacionarnom stanju. Ako je poznata prosječna koncentracija lijeka u serumu, brzina prijema može se izračunati klirensom.
Najvažnija klinička značajka klirensa je da u pravilu ne ovisi o koncentraciji lijeka. Činjenica je da sustavi odgovorni za eliminaciju većine lijekova (enzimi, transport) obično nisu zasićeni, a apsolutna brzina eliminacije linearno ovisi o koncentraciji lijeka u serumu. Drugim riječima, eliminacija je u skladu s kinetikom prvog reda - udio lijeka uklonjenog u jedinici vremena je konstantan. Ako su sustavi za uklanjanje zasićeni, udio nije konstantan, već količina uklonjenog lijeka po jedinici vremena. U ovom slučaju, eliminacija je u skladu s kinetikom nultog reda, a klirens ovisi o koncentraciji lijeka u krvnom serumu:?
C1 \u003d Vm / (Km + C), (1,2)
Gdje je Km koncentracija lijeka pri kojoj je stopa eliminacije polovica maksimalne, Vm je najveća brzina eliminacije, C je koncentracija lijeka u serumu.
Koncept klirensa lijeka sličan je konceptu klirensa u fiziologiji bubrega. Dakle, klirens kreatinina jednak je omjeru brzine izlučivanja kreatinina u urinu i koncentracije kreatinina u plazmi. Općenito, klirens lijeka jednak je omjeru brzine uklanjanja tvari u svim organima i koncentracije lijeka u biološkoj tekućini.
C1 \u003d stopa uklanjanja / C. (1.3)
Ako je klirens konstantan, brzina eliminacije izravno je proporcionalna koncentraciji lijeka. Klirens ne odražava količinu eliminiranog lijeka, već volumen biološke tekućine (krvna plazma ili cjelovita krv) koja se u potpunosti očisti od ove tvari po jedinici vremena. Ovaj se pokazatelj može izračunati za krvnu plazmu ili cijelu krv, a također za određivanje klirensa slobodnog lijeka.
Eliminacija lijekova provodi se putem bubrega, jetre i drugih organa. Izračunavajući klirens za svaki organ kao omjer brzine eliminacije ovog organa prema koncentraciji lijeka (na primjer, u krvnoj plazmi) i zbrajajući očistek za sve organe, dobivamo ukupni klirens.
C1poch + C1poch + C1pr \u003d C1, (1.4)
Gdje je S1poch bubrežni klirens, S1pech je jetreni klirens, S1pr je klirens za ostale organe (lijekovi se mogu metabolizirati u druge organe, izlučuju se izmetom, znojem, pljuvačkom).
U stacionarnom stanju ukupni zazor se može odrediti jednadžbom 1.1. Jednom primjenom lijeka čija je bioraspoloživost 100%, a eliminacija se pridržava kinetike prvog reda, ukupni klirens može se izračunati na temelju zakona očuvanja mase i integracije jednadžbe 1.3 tijekom vremena.
C1 \u003d doza / AUC. (1.5)
Na primjer. Klirens propranolola (za punu krv) iznosi 16 ml / min / kg (1120 ml / min s tjelesnom težinom od 70 kg). Lijek se eliminira uglavnom jetrom, odnosno za 1 min jetra očisti 1120 ml krvi iz propranolola. Klirens ne uvijek odgovara protoku plazme (ili protoku krvi) kroz tijelo odgovorno za eliminaciju. Ako se lijek veže na crvene krvne stanice, brzina njegove isporuke ovom organu značajno je veća nego što se može pretpostaviti na temelju koncentracije lijeka u krvnoj plazmi. U nepomičnom stanju je očistenje plazme i cjelovite krvi sljedeće:
C1n / C1k \u003d Sk / Sn \u003d 1 + Ht x [Se / Sn -1], (1.6)
Gdje je C1n klirens za krvnu plazmu, C1k je očistek za punu krv, Cn je koncentracija lijeka u krvnoj plazmi, Ck je koncentracija lijeka u cjelovitoj krvi, Ce je koncentracija lijeka u crvenim krvnim ćelijama, Ht je hematokrit.
Stoga je klirens za punu krv jednak kvocijentu dijeljenja klirensa za krvnu plazmu prema omjeru koncentracija lijeka u cijeloj krvi i krvnoj plazmi.
distribucija
Količina distribucije
Ovaj drugi najvažniji farmakokinetički parametar karakterizira raspodjelu lijeka u tijelu. Volumen raspodjele (V) jednak je omjeru ukupne tvari u tijelu (CCA) i njegove koncentracije (C) u krvnoj plazmi ili cjelovitoj krvi. Količina distribucije često ne odgovara nijednom stvarnom volumenu. Ovaj volumen potreban je za jednoliku raspodjelu tvari u koncentraciji jednakoj koncentraciji ove tvari u krvnoj plazmi ili cjelovitoj krvi.
Vp \u003d CCA / C. (1.7)
Količina raspodjele odražava udio tvari sadržane u ekstravaskularnom prostoru. U osobi težine 70 kg, volumen krvne plazme je 3 l, bcc oko 5,5 l, izvanstanična tekućina 12 l, ukupni sadržaj vode u tijelu oko 42 l. Međutim, volumen distribucije mnogih ljekovitih tvari mnogo je veći od ovih vrijednosti. Na primjer, ako osoba težina 70 kg sadrži 500 mikrograma digoksina u svom tijelu, njegova koncentracija u plazmi iznosi 0,75 ng / ml. Podjelom ukupnog sadržaja digoksina u tijelu prema njegovoj koncentraciji u krvnoj plazmi, otkrivamo da je volumen raspodjele digoksina 650 l. Ovo je više od 10 puta više od ukupnog sadržaja vode u tijelu. Činjenica je da se digoksin distribuira uglavnom u miokardu, skeletni mišić i masno tkivo tako da je njegov sadržaj u plazmi nizak. Volumen raspodjele lijekova koji se aktivno vežu na proteine \u200b\u200bplazme (ali ne i na tkivne komponente) približno odgovara volumenu krvne plazme. Međutim, neki lijekovi se nalaze u plazmi uglavnom u albuminu vezanom obliku, ali imaju velik volumen distribucije zbog taloženja u drugim tkivima.
polueliminacije
Poluvrijeme života (T1 / 2) je vrijeme tijekom kojeg se koncentracija neke tvari u krvnom serumu (ili njen ukupni sadržaj u tijelu) prepolovi. Unutar jednokomornog modela određivanje T1 / 2 vrlo je jednostavno. Rezultirajuća vrijednost tada se koristi za izračunavanje doze. Međutim, za mnoge lijekove potrebno je koristiti višekomorni model, budući da je dinamika njihove koncentracije u krvnom serumu opisana s nekoliko eksponencijalnih funkcija. U takvim slučajevima izračunava se nekoliko vrijednosti T1 / 2.
Općenito je prihvaćeno da Ti ovisi o klirensu i volumenu raspodjele tvari. U stacionarnom stanju odnos između Ti, klirensa i volumena raspodjele tvari približno je opisan sljedećom jednadžbom:
T1 / 2 "0,693 x Vp / Cl. (1.8)
Prizemni očvršćivanje karakterizira sposobnost tijela da eliminira tvar, stoga se s padom ovog pokazatelja zbog bilo koje bolesti T1 / 2 povećava. Ali to je istina samo ako se volumen raspodjele tvari ne promijeni. Na primjer, s dobi, T diazepam raste, ali ne zbog smanjenja klirensa, već zbog povećanja volumena raspodjele (Klotzet i sur., 1975). Stupanj vezanja neke tvari na krvnu plazmu i proteine \u200b\u200btkiva utječe na klirens i volumen distribucije, pa predvidite promjenu T1 / 2 za jednu ili drugu patološko stanje nije uvijek moguće.
Po T1 / 2 nije uvijek moguće prosuditi promjenu eliminacije lijeka, ali ovaj pokazatelj omogućava izračunavanje vremena do postizanja nepomičnog stanja (na početku liječenja, kao i pri promjeni doze ili učestalosti primjene). Koncentracija lijekovite tvari u krvnom serumu, koja iznosi otprilike 94% prosječnog nepomičnog, postiže se u vremenu jednakom 4 x T1 / 2. Osim toga, pomoću T1 / 2, možete procijeniti vrijeme potrebno za potpuno uklanjanje tvari iz tijela i izračunati interval između injekcija.
Bioraspoloživost i brzina apsorpcije
bioraspoloživost
Kao što je gore spomenuto, nije sav apsorbirani lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju. Količina lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulaciju ne ovisi samo o dozi, već io bioraspoloživosti. Potonje se određuje stupnjem apsorpcije, kao i stupnjem eliminacije, kojem je lijek izložen prije ulaska u sistemski promet. Pored nepotpune apsorpcije (vidjeti gore), niska bioraspoloživost može biti posljedica intenzivnog metabolizma u crijevima ili jetri ili izlučivanja žuči.
Stupanj usisavanja
Brzina apsorpcije u pravilu ne utječe na prosječnu koncentraciju lijeka u krvnom serumu u stacionarnom stanju, ali može značajno utjecati na farmakološke učinke. Ako lijek brzo uđe u sistemsku cirkulaciju (na primjer, intravenoznim davanjem mlaza) i u početku se distribuira u malom volumenu, njegova koncentracija u krvnom serumu može biti prilično visoka. Kako se lijek distribuira u manje intenzivno cirkulirane organe i tkiva, on se smanjuje. Ako lijek uđe u sistemsku cirkulaciju sporije (na primjer, intravenoznom infuzijom), njegova distribucija započinje i prije primjene čitave doze. Stoga je maksimalna koncentracija u krvnom serumu niža, a postiže se kasnije. Lijekovi dugog djelovanja omogućuju sporu, jednoliku apsorpciju lijekova, smanjujući fluktuacije koncentracije lijeka u krvnom serumu između uprava. Brzina raspodjele ljekovite tvari u različitim ciljnim tkivima može biti različita, pa se, s promjenom brzine primjene, ozbiljnosti terapijskih učinaka i nuspojava može privremeno promijeniti.
Odabir i prilagođavanje doze
Terapeutski učinak jednom injekcijom lijeka pojavljuje se neko vrijeme nakon uvođenja, maksimum se postupno postiže, a zatim slabi i nestaje.
Njegova dinamika odgovara koncentraciji lijeka u krvnom serumu, što je određeno njegovim farmakološkim karakteristikama (apsorpcija, distribucija, eliminacija). Terapeutski učinak pojavljuje se nakon postizanja terapijske koncentracije i povećava se kako se povećava. Trajanje učinka ovisi o vremenu tijekom kojeg koncentracija lijeka u krvnom serumu prelazi terapijsku. Slično tome, nuspojave ovise o toksičnoj koncentraciji lijeka. U području između tih koncentracija (terapijski raspon), lijek je učinkovit, ali nema nuspojava. Uzastopnim davanjem lijeka, doza i interval između primjene biraju se tako da se postigne maksimalan terapeutski učinak s minimalnim nuspojavama. Donja granica terapijskog raspona, u pravilu, je koncentracija lijeka u serumu, pri kojoj je terapeutski učinak oko polovice maksimalnog. Gornja granica odgovara koncentraciji u kojoj se nuspojave javljaju kod ne više od 5-10% bolesnika. Toksična koncentracija nekih lijekova manja je od 2 puta veće od terapijske koncentracije. Treba imati na umu o pojedinačnim karakteristikama pacijenata: neki dobro podnose koncentraciju lijeka u krvnom serumu koja prelazi toksične, dok drugi imaju izražene nuspojave kada koncentracija u krvnom serumu ostane unutar terapijskog raspona.
Ako je farmakološke učinke lijekova lako procijeniti (na primjer, promjenom krvnog tlaka ili glukoze u krvi), doza se može odabrati pokusom i pogreškom. Da bi se utvrdilo u kojoj je mjeri i koliko često moguće mijenjati dozu, primjenjuju se empirijska pravila koja uzimaju u obzir gore navedene farmakološke obrasce (na primjer, doza se mijenja za ne više od 50% i ne više od 3-4 TI). Ako ne postoji toksičnost ovisna o dozi, kako biste osigurali maksimalnu učinkovitost i povećali trajanje lijeka, možete ga koristiti u dozi znatno većoj od prosječne terapijske. Na primjer, to rade s većinom blokatora p-adrenoreceptora.
Ako je farmakološke učinke teško procijeniti, lijek ima uzak terapijski raspon, visok rizik od nuspojava s neuspjehom liječenja ili se lijek koristi u profilaktičke svrhe, doza se lagano mijenja, pažljivo promatrajući pacijente kako bi utvrdili nuspojave. Na ovaj ili onaj način, prosječna koncentracija lijeka u stacionarnom stanju trebala bi biti unutar terapijskog raspona. U većini slučajeva nije potrebno utvrđivati \u200b\u200bstvarnu koncentraciju lijeka u krvnom serumu: samo trebate znati kako to ovisi o dozi i učestalosti primjene. Međutim, za mali broj lijekova, terapijska koncentracija razlikuje se od toksične za samo 2-3 puta (digoksin, teofilin, lidokain, aminoglikozidi, ciklosporini, antikonvulzivi) u stacionarnom stanju, u kojem je učinkovita, ali uzrokuje minimum nuspojava. Zatim izmjerite stvarnu koncentraciju lijeka i, ako je potrebno, prilagodite dozu tako da stvarna koncentracija bude što bliža željenoj.
Doza održavanja
U većini slučajeva lijekovi se primjenjuju frakcijski ili kao infuzija tako da stacionarna koncentracija bude unutar terapijskog raspona. U stacionarnom stanju stopa primanja lijeka jednaka je brzini njegovog uklanjanja. Zamijenivši potrebnu koncentraciju lijeka u krvnom serumu u jednadžbu, dobivamo:
Stopa dolaska \u003d Prosj. C1 / F, (1,9)
Gdje je F bioraspoloživost.
Znajući potrebnu serumsku koncentraciju lijeka, njegov klirens i bioraspoloživost moguće je izračunati dozu i učestalost primjene.
Doza i učestalost primjene (tj. Brzina unosa lijeka) mogu se izračunati na temelju jednadžbe 1.9. Bioraspoloživost digoksina je 0,7.
Brzina unosa \u003d C prosjek, * C1 / F \u003d 1,5 ng / ml * 1,6 / 0,7 ml / min / kg \u003d 3,43 ng / kg / min \u003d 236 ng / min \u003d 236 * 60 * 24 / 1000 µg / dan \u003d 340 µg / dan \u003d 0,34 mg / dan.
U praksi se doza zaokružuje na najbliži standard, na primjer, na 375 mcg / danu ili na 0,25 mg / dan. U prvom slučaju prosječna koncentracija u krvnoj plazmi u stacionarnom stanju bit će 1,5 x 375/340 \u003d 1,65 ng / ml, u drugom - 1,5 x 250/340 \u003d 1,1 ng / ml. ?
Interval između uprava
Poželjno je da u intervalu između injekcija ne bi došlo do oštrih kolebanja koncentracije lijeka u krvnom serumu. Ako bi se odmah dogodila apsorpcija i distribucija lijeka, veličina ovih fluktuacija ovisila bi samo o Ti. Kad je interval između davanja jednak Ti, minimalna i maksimalna koncentracija razlikuju se 2 puta, što je sasvim prihvatljivo.
Ako je terapijski raspon lijeka dovoljno širok, to jest u koncentracijama znatno većim od terapijskih, dobro se podnosi, mogu se propisati maksimalne doze. U ovom slučaju, interval između injekcija može biti puno veći od T, što je vrlo povoljno za pacijenta.
Za lijek s uskim terapeutskim rasponom, često je potrebno izmjeriti maksimalne i minimalne koncentracije lijeka u serumu. Minimalna koncentracija digoksina u stabilnom stanju (Cmin) izračunava se sljedećom jednadžbom:
Gdje je k \u003d 0,693 / Tu, a T je interval između administracija. Vrijednost e-CT-a predstavlja udio prethodne doze koja ostaje u tijelu u vrijeme sljedeće doze (uzimajući u obzir bioraspoloživost).
Doza zasićenja može se uzeti oralno ili primijeniti intravenski. Da bi se smanjio rizik od nuspojava, drobi se. U početku se daje 0,5 mg, nakon 6-8 sati - još 0,25 mg, pažljivo promatrajući pacijenta. Zadnjih 0,25 mg, ako je potrebno, također se može podijeliti u 2 doze od 0,125 mg i davati ih u intervalima od 6-8 sati, posebno ako se planira prebaciti na primjenu digoksina u dozi za održavanje unutar 24 sata od početka liječenja.
Pojedinačni odabir doze
Režim liječenja određuje se na temelju obrazaca apsorpcije, raspodjele i eliminacije lijeka i farmakokinetičkih parametara C1, Ur i T1 / 2). Preporučeni režimi obično su dizajnirani za "prosječnog" pacijenta. Za mnoge lijekove standardna devijacija parametara kao što su F, C1 i Ur iznosi 20; 50 i 30%. Drugim riječima, u 95% slučajeva koncentracija lijeka u krvnom serumu u stacionarnom stanju je u rasponu od 35 do 270% od onoga što je potrebno, što je neprihvatljivo za lijekove s uskim terapeutskim rasponom. Stoga je pojedinačni odabir doze i učestalosti primjene najvažniji uvjet za učinkovitost liječenja. Na temelju gore opisanih farmakoloških obrazaca, režim liječenja odabran je na način koji daje potreban terapeutski učinak i minimizira rizik od nuspojava. Ako je moguće, izmjerite koncentraciju lijekova u krvnom serumu. Na temelju podataka dobivenih posebnim tehnikama, doza lijekova s \u200b\u200buskim terapeutskim rasponom korigira se (na primjer, srčani glikozidi, antiaritmički lijekovi, difenin, teofilin).
Kvantitativne i kvalitativne metode farmakokinetike su složene i skupe za uobičajenu upotrebu, što također nije opravdano u mnogim slučajevima, jer postoje dobro uspostavljene sheme doziranja lijekova i njihove korekcije, uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijenata. Međutim, u nekim slučajevima to zahtijeva terapijsko praćenje lijekova, što je potrebno u sljedećim situacijama, koje su prvenstveno povezane (Belousov Yu.B., Gurevich K.G., 2005):
1. značajne pojedinačne varijacije u farmakokinetičkim parametrima lijekova. Na primjer, postoje slučajevi kada je terapeutski učinak lijeka u krvnoj plazmi postignut s minimalnom terapijskom koncentracijom. Dakle, akutni hepatotoksični učinci zbog upotrebe paracetamola primijećeni su u krvnoj plazmi u skladu s terapijskim koridorom, a ostali čimbenici koji bi mogli dovesti do takve komplikacije (na primjer, alkoholizam) bili su isključeni.
2. Značajke farmakokinetike u djece i starijih osoba. Prva je primijetila značajne razlike u razvoju metabolizma i izlučivanju lijekova. U gotovo svim starijim osobama utvrđuju se bolesti koje mijenjaju farmakokinetičke parametre poznatih lijekova ili zahtijevaju složenu terapiju u kojoj mogu doći do nepredvidivih interakcija lijekova. Uz to, s godinama, čak i kod ljudi bez bubrežne bolesti, opaža se smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina, što karakterizira smanjenje učinkovitosti sustava za uklanjanje lijekova.
3. Uzak terapijski raspon lijeka, velika vjerojatnost razvoja nuspojava čak i ako se koriste minimalne terapijske koncentracije lijeka.
4. Period trudnoće, dojenja i druga stanja u kojima je potrebno potpuno ukloniti rizik od nuspojava na terapiju lijekovima ili situacije u kojima se farmakokinetički parametri lijekova značajno mijenjaju.
5. Nelinearna farmakokinetika lijekova kada ne postoji jasna veza između koncentracije lijekovite tvari u krvi i terapijskog učinka. U ovom se slučaju obično postulira da je razvoj nuspojava povezan s promjenom koncentracije lijekovite tvari u krvnoj plazmi ili efektorskom tkivu.
6. Bolesti koje mijenjaju farmakokinetičke parametre lijekova: zatajenje srca, zatajenje jetre i bubrega, bolesti gastrointestinalnog trakta.
7. Potreba za složenim liječenjem, nepredvidivost učinaka kombinirane farmakoterapije. U tom slučaju pacijent treba uzeti u obzir lijekove bez recepta, biljne komponente, kao i prirodu prehrane. Općenito, potrebno je provesti terapijski nadzor lijekova dok se upotrebljava\u003e 5 lijekova, uključujući oblici doziranja za lokalnu upotrebu, vitaminski pripravci, hormonski kontraceptivi, pripravci tradicionalna medicina, homeopatske tvari itd. Međutim, prilikom propisivanja snažnih lijekova ili s istim metaboličkim sustavom ili u svim slučajevima navedenima u odredbama 1-6, terapeutski nadzor lijekova može biti potreban čak i kada se koriste 2 lijeka.
propisivanje lijekova u određenoj količini (dozi) ili u određenoj koncentraciji (s lokalnom ili inhalacijskom primjenom).
Postoje pojedinačne doze (količina lijeka po dozi), dnevne doze (količina lijeka propisana za dan u jednoj ili više doza), doze u tijeku (ukupna količina lijeka po tijeku liječenja). Ako je potrebno, na početku liječenja brzo stvorite visoku koncentraciju ljekovite tvari u tijelu, lijekovi su propisani u takozvanim šok dozama, koje prelaze sljedeće pojedinačne doze.
Doze u kojima se lijek koristi u terapeutske ili profilaktičke svrhe nazivaju se terapijskim. Među njima se razlikuju prag ili minimalno djelovanje, prosječna terapijska i viša terapijska doza. Najveće terapijske doze (pojedinačne i dnevne) za toksične i jake lijekove date su u Državnoj farmakopeji SSSR-a u člancima o pojedinačnim lijekovima, kao i u dvije rezime tablice u kojima su najveće terapijske doze za odrasle i djecu odvojeno. Za djecu se daju u skladu s dobi (za djecu mlađu od 6 mjeseci, od 6 mjeseci do 1 godine, u 2 godine, u 3-4 godine, 5-6 godina, 7-9 i 10-14 godina). Raspon terapijskih doza, tj. interval između praga i najviših terapijskih doza označen je izrazom "terapijska širina". Budući da se prag doze rijetko koristi u praksi, terapijska širina lijekova obično se procjenjuje na razmaku između srednjih i viših terapijskih doza. Što je veća terapijska širina lijeka, sigurnija je njegova upotreba (manji rizik od predoziranja).
Doze su obično naznačene u gramima ili u dijelovima od grama. S malom terapijskom širinom lijekova, oni se ponekad doziraju po 1 kg tjelesna težina (npr. 1 mg / kg) ili po jedinici površine tijela (npr. 1 mg / m 2). Doze ljekovitih tvari koje prelaze najveću terapijsku označavaju se otrovnim. U tim dozama lijekovi mogu izazvati toksične učinke štetne za tijelo. Osim toga, izolirane su smrtonosne doze.
S povećanjem doze lijeka, latentno razdoblje njegovog djelovanja obično se smanjuje, povećava se veličina i trajanje učinka.
U eksperimentalnoj praksi prosječne učinkovite doze (ED50), tj. doze koje izazivaju određeni farmakološki učinak (na primjer bočni položaj, povećani prag osjetljivosti na bol itd.) kod 50% pokusnih životinja, kao i prosječne smrtonosne (smrtonosne) doze (LD 50), tj. doze koje uzrokuju smrt 50% pokusnih životinja u određenom vremenskom periodu. Odnos - označava se izrazom "terapijski indeks". Uspoređujući ED50 dva ili više lijekova, može se prosuditi njihova relativna aktivnost (na primjer, ako je ED50 lijeka A 2 puta manji od ED50 lijeka B, tada je lijek A 2 puta aktivniji od lijeka B). Relativna učinkovitost tvari procjenjuje se veličinom maksimalnog farmakološkog učinka.
Vrijednost učinkovitih doza ovisi o bioraspoloživosti lijekova i, sukladno tome, o koncentraciji lijekova u krvnoj plazmi. Stoga je moguć najprecizniji odabir učinkovitih doza, pod uvjetom da se utvrdi bioraspoloživost lijekova u specifičnih bolesnika.
Pri istim dozama ljekovite tvari težina njegovog terapeutskog učinka može biti različita, što ovisi o razlikama u osjetljivosti tijela na lijekove pod utjecajem niza čimbenika (dob, spol, funkcionalno stanje tijela, opetovana primjena lijeka, vrijeme njegove primjene tijekom dana itd.) ). U nekim slučajevima, promjene u osjetljivosti tijela na pojedinca lijekovi može biti vrlo izražen, što zahtijeva odgovarajuće prilagođavanje doze takvih lijekova.
Dakle, u vezi s povećanjem osjetljivosti tijela na lijekove, a kod starijih osoba, bolesnika starijih od 60 godina, lijekove koji deprimiraju središnjeg znanstvenika (tablete za spavanje, antipsihotici, opojni analgetici, bromidi), srčani glikozidi i diuretici propisani su u dozama 1/2 i drugi toksični i jaki lijekovi u dozama 2/3 doze za sredovječne ljude. Antibiotici, sulfonamidi i vitaminski pripravci obično se propisuju starijim osobama u istim dozama kao i sredovječni ljudi.