Нестероидные противовоспалительные препараты клиническая фармакология. Нестероидные противовоспалительные средства

Воспаление - патологический процесс, возникающий в ответ на действие повреждающего факторов, которые стимулируют образование, выделение медиаторов воспаления - эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны), брадикинина, гистамина, серотонина. Противовоспалительные препараты делятся на 2 группы:

Стероидные противовоспалительные препараты - ГКС;

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - ненаркотические анальгетики.

Стероидные противовоспалительные препараты - гормоны коры надпочечников, ГКС. Они оказывают выраженное противовоспалительное действие. К ГКС относятся кортизон, гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, декса цель зон (см. Главу 12).

Механизм противовоспалительного действия ГКС:

Подавление фермента фосфолипазы А2, которая на определенном этапе принимает участие в образовании простагландинов - медиаторов воспаления;

Торможение образования других медиаторных веществ - брадикинина, лейкотриенов, гистамина, серотонина;

Снижение чувствительности тканевых рецепторов к медиаторам воспаления;

Ослабление продуктивной и альтернативной фазы воспаления. Показания к применению: тяжелые формы ревматизма, ревматоидного артрита, полиартрита и др.

Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов:

Подавление фермента циклооксигеназы и нарушения синтеза простагландинов;

Подавление активности других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина и т.д.);

Уменьшение энергообеспечения в области воспаления;

Угнетение подкорковых болевых центров.

Классификация НПВП

Производные индола	Производные кислот		Окислителями		Производные пиразолона
Индометацин (метиндол)	Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен, верал, Наклофен, Диклак, Диклоберл, Олфен, раптев) Кеторолак (кетанов, Кетолонг) Этодолак Ибупрофен (бруфен, нурофен, Ибупром, Ибутард, имет, Ирфен, оедеа) Кетопрофен (кетонал, фастум		Пироксикам (тилкотил) Мелоксикам (речь лес, Мелоксикам, Мелоксам) Тенокснкам (реводина,		Анальгин (метамизол) Бутадион (фенилбутазон)
		Напроксен (налгезин, ПРОМАКС)		тилкотил)
		Кислота ацетилсалициловая
		(аспирин)

Показания к применению: миалгия "артрит, радикулит, бурсит, ревматизм, боль на фоне травматических повреждений и т.п. (см. Главу 5),

Индометацин (интебан, метнндол) - НПВП, что оказывает также обезболивающее, жаропонижающее и противоревматическое действие.

Показания к применению: ревматоидный артрит, ревматизм, артрит, воспаление и отек при переломах, вывихах, ушибах, после удаления зубов, неврит, ишиас, спондилоартрит, подагра, бурсит, синовит, тендинит и тому подобное.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, галлюцинации, нарушения со стороны органов пищеварения, изменения со стороны роговицы и сетчатки глаза.

Противопоказания: язвенная болезнь, психические расстройства, эпилепсия, паркинсонизм, артериальная гипертензия, возраст до 10 лет.

Диклофенак (вольтарен, верал, ортофен, Наклофен, Фелоран) - НПВП с выраженным противовоспалительным действием, оказывает также умеренное жаропонижающее и анальгезирующее действие. При длительном лечении интенсивно проникает в полость сустава. Уменьшает боль в покое и движении, утреннюю скованность суставов и отек. Стойкий эффект развивается через 1-2 нед. лечения.

Показания к применению: остеоартроз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания суставов и позвоночника, ушиб и воспаление мягких тканей и тому подобное.

Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боль в желудке, метеоризм, запор, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта с признаками кровотечения, головная боль, сонливость, депрессия, токсическое воздействие на почки и кроветворения, аллергические реакции.

Кеторолак (кетанов) - НПВП с выраженным обезболивающим эффектом. Действие наступает через 30 мин, максимум - через 1 ч, продолжительность действия составляет 4-6 ч.

Препарат также оказывает антиагрегантными свойства (уменьшает вязкость крови).

Показания к применению: боли в послеоперационный период, при вывихах, переломах, повреждении мягких тканей, онкологических заболеваниях; печеночная и почечная колика, зубная боль и тому подобное.

Побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, головная боль, головокружение, шум в ушах, отеки, стоматит, диарея, нарушение функции печени, увеличение массы тела, аллергические реакции.

Противопоказания: язвенная болезнь, кровотечения, возраст до 16 лет, период беременности и родов.

Фармакобезпека: - ацетисалицилову кислоту нельзя сочетать с другими НПВП, поскольку это усилит Тиульцерогенну действие (образование язвенной болезни желудка)

- Бутадион несовместим с ГКС;

- Внутримышечное введение анальгина является болезненным;

- Кеторолак (кетанов) нельзя употреблять долго (внутрь - не более 5 дней, парентерально - не более 2 дней) и для обезболена ния в акушерстве;

- Индометацин следует принимать во время еды с молоком. При аллергии в анамнезе его лучше не применять.

Средства неспецифической стимулирующей терапии и противовоспалительные препараты

Название препарата	Форма выпуска			Способ применения			Высшие дозы и условия хранения
Биогенные стимуляторы
Алоэ экстракт жидкий (Extr. Aloes fluidum)	Раствор в ампулах по 1 мл			Подкожно по 1 мл			В обычных условиях
Апилак (Apilacum)	Таблетки по 0,001 г			Сублингвально по 1 таблетке 3 раза в день в течение 10 дней			В сухом темном месте при температуре не выше 20 ° С
ФиБС (FiBS)	Раствор в ампулах			Подкожно по 1 мл 1 раз поездом 30 дней			В темном месте
Плазмол (Plasmolum)	Раствор в ампулах по 1 мл			Подкожно 1 мл 1 раз в день или через день, всего 10 инъекций
Ферментные препараты
Лидаза (Lydasa)	Ампулы, флаконы по 5 мл, содержащих 64 УО порошка			Растворить в 1 мл физиологического раствора натрия хлорида или новокаина, внутримышечно по 1 мл			В темном месте при температуре не выше 15 ° С
кристаллический (Тгурвипит crystallisa			Ампулы по 0,01 г порошка			Растворить в 1 мл физиологического раствора натрия хлорида или новокаина, глубоко внутримышечно, интраплеврально, ингаляционно; для наружного применения			В сухом темном месте при температуре не выше 10 ° С
Средства, влияющие на иммунные процессы
Продигиозан (Prodihyosaпит)			0,005% раствор в ампулах по 1 мл (0,05 мг / мл)			По 0,5-0,6 мл внутримышечно 1 раз в 4-6 дней			В темном месте при температуре 4-8 "С
Пирогенал (Pyrogenalum)			Ампулы по 1 мл, содержащих 0,001, 0,025,0,05 и 0,1 порошка			Внутримышечно 1 раз в день в начальной дозе 25-50 МПД			ВРД-1 тысячу МПД В темном месте при температуре 2-10 ° С
Тималин (Thymalinum)						Глубоко внутримышечно по 0,005-0,02 г в сутки			В сухом темном месте при температуре не выше 20 "С
Азатиоприн (Asathioprinum)			Таблетки по 0,05 г			По 0,005 г / кг 2-3 раза в день в течение 1-2 мес.			В темном месте
Противоаллергические средства
Димедрол (Dimedrolum)			Порошок, таблетки по 0,005,0,01,0,02, 0,03 и 0,05 г суппозитории по 0,005 и 0,0 г, 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг / мл)			Внутрь по 0,03-0,05 г 1-3 раза в день; ректально 1-2 раза в день после очистительной клизмы; внутримышечно по 1-5 мл внутривенно капельно по 1 мл в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида			Внутрь: ВРД-0,1, ВДЦ-0,25 г внутримышечно: ВРД 0,05 г (5 мл 1% раствора), ВДД 0,15 (15 мл) Список Б В герметичной посуде в темном месте
Супрастин (Suprastinum)			Таблетки по 0,025 г 2% раствор в ампулах по 1 мл (20 мг / мл)			Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день; внутримышечно, внутривенно по 1-2 мл
Диазолин (Diasolinum)			Порошок, драже по и), 05,0,1г			Внутрь по 0,05-0,2 г после еды 1-3 раза в день			ВРД-0,3 г, ВДД-0,6г список Б V темном сухом месте
Лоратадин (Loratadinum)		Таблетки по 0,01 г сироп по 100 мл			Внутрь по 1 таблетке или по 2 чайные ложки сиропа 1 раз в сутки			В обычных условиях
Фексофенадин (Fexofenadi		Таблетки по 0,03, 0,12 и 0,18 г			Внутрь по 0,12- 0,18 г 1 раз в сутки			В обычных условиях
Кромолин-натрий (Сготоиупит Sodium)		Капсулы по 0,02 г			Ингаляционно по 1 капсуле 3-8 раз в сутки			В обычных условиях
Нестероидные противовоспалительные препараты
Индометацин (Jndometaci-пит)		Капсулы по 0,025 и 0,05 г суппозитории по ЕД г 10% мазь по 40 г			Внутрь по 0,025 г 2-3 раза в день во время иди с молоком ректально по 1 свече перед сном; на пораженные участки кожи
Диклофенак (Diclofenac)		Таблетки 0,025 и 0,05 г капсулы по 0,025 г 2,5% раствор в ампулах по 3 мл (25 мг / мл); суппозитории по 0,05 и 0,1 г 1% гель по 30, 50 и 100 г, 2% мазь по 30 г			Внутрь по 0,025-0,05 г 2-3 раза в день во время или после еды внутримышечно, внутривенно по 3 мл ректально по 0,1-0,05 г местно на пораженные участки кожи			ВДД-1,5 г Список Б
Кеторолак (Ketorolac)		Таблетки по 0,01 г, 3% раствор в ампулах и одноразовом шприце по 1 мл (30 мг / мл)			Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день; глубоко в медленно по 0,01-0,06 г			Список Б В сухом темном месте при комнатной температуре

Формы выпуска других препаратов описано в соответствующих разделах.

Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать ЦОГ - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции : они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);

г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);

д) влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

Рис.1. "Каскад" продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и их основные эффекты.

Примечание: * – ЛТ-С 4 , Д 4 , Е 4 являются основными биологическими компонентами медленно реагирующей субстанции анафилаксии МРС-А (SRS-A).

В последние годы было установлено, что существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Новейшие данные свидетельствуют, что НПВС не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах. Так, бутадион, ингибирует превращения циклических эндоперекисей в простагландины Е2 и F2 , а фенаматы кроме этого могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях.

Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование брадикинина. В основе данного эффекта лежит способность НПВС оказывать неспецифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кининогеном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза, в результате чего из-за стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул и не происходит эффективного гидролиза высокомолекулярного кининогена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации -фосфо-рилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие проявлению эффектов продуктов ее метаболизма, представленных на рис. 1.

Не менее важной является способность НПВС блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. Поскольку калликреин-кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних стадиях воспаления при наличии выраженного экссудативного компонента.

Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина, блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе. Внутримолекулярное расстояние между реакционными центрами в молекуле антифлогистиков (соединений типа бутадиона) приближается к таковым в молекуле медиаторов воспаления (гистамина, серотонина). Это дает основание предположить возможность конкурентного взаимодействия упомянутых НПВС с рецепторами или ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, высвобождения и превращения указанных веществ.

Как уже указывалось выше, НПВС обладают мембраностабилизирующим действием. Связываясь с G-белком в клеточной мембране, антифлогистики влияют на передачу через нее мембранных сигналов, подавляют транспорт анионов, влияют на биологические процессы, зависимые от общей подвижности мембранных липидов. Свое мембраностабилизирующее действие они реализуют путем повышения микровязкости мембран. Проникая через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, НПВС воздействуют также на функциональное состояние мембран клеточных структур, в частности лизосом и препятствуют провоспалительному эффекту гидролаз. Получены данные о количественных и качественных особенностях сродства отдельных препаратов к белковым и липидным компонентам биологических мембран, что может объяснить их мембранный эффект.

Одним из механизмов повреждения клеточных мембран является свободнорадикальное окисление. Свободные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов, играют важную роль в развитии воспаления. Поэтому угнетение НПВС перекисного окисления в мембранах можно рассматривать как проявление их протививоспалительного действия. Надо учитывать, что одним из основных источников генерации свободных радикалов являются реакции метаболизма арахидоновой кислоты. Отдельные метаболиты её каскада вызывают накопление в очаге воспаления полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, активация которых также сопровождается образованием свободных радикалов. НПВС, функционируя в качестве ловушек этих соединений, открывают возможность нового подхода к профилактике и терапии повреждений тканей, вызываемых свободными радикалами.

В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.

Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.

Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.

Выделяют большую группу заболеваний, важным патогенетическим звеном которых является воздействие кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это язвенная болезнь желудка и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ДПК); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); язвы, ассоциированные с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); хронический гастрит с неязвенной диспепсией; симптоматические язвы при синдроме Золлингера - Эллисона; пептические язвы гастроэнтероанастомоза и др. Нарушение равновесия между факторами агрессии желудочного содержимого и защитными факторами слизистой оболочки желудка и ДПК является классическим представлением о патогенезе язвенной болезни. Вопросы рациональной фармакотерапии кислотозависимых заболеваний верхних отделов ЖКТ являются одними из наиболее актуальных вследствие широкой распространенности, сложного этиопатогенеза, большого арсенала лекарственных препаратов. От такой патологии ЖКТ страдают преимущественно лица трудоспособного возраста, что ставит их в разряд не только медицинских, но и социально-значимых проблем . Однако механизмы защиты слизистой оболочки желудка препятствуют ее повреждению . Наиболее важными протективными факторами являются: защитный слизистый барьер; синтез бикарбонатов; синтез защитных простагландинов; состояние регионарного кровотока; антродуоденальный кислотный тормоз; регенерация эпителия.

Простагландины (ПГ) имеют большое значение в поддержании базального уровня секреции бикарбонатов, а в механизме снижения их секреции показано участие Helicobacter pylori . К числу агрессивных факторов, повреждающих слизистую оболочку, относятся: гиперпродукция соляной кислоты и пепсина; инфицирование слизистой оболочки H. pylori; повреждающее воздействие желчи и панкреатического сока, связанное с нарушением моторики этих органов и развитием дуоденогастрального рефлюкса. Длительный прием ряда лекарственных препаратов является важным повреждающим фактором слизистой оболочки желудка и ДПК . Так, НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин, кеторолак, диклофенак и др.) и глюкокортикостероиды (ГКС) способствуют угнетению защитных факторов: первые - за счет подавления синтеза простагландинов, вторые - за счет влияния на процессы микроциркуляции, регенерации и стимуляции секреции соляной кислоты и пепсина. Таким образом, актуальной задачей рациональной фармакотерапии пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, является возможность стратификации риска развития осложнений при совместном применении препаратов класса НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств и имеют большое значение для практического здравоохранения, так как часто применяются в повседневной врачебной практике, многие из этих лекарственных средств отпускаются без рецепта врача, то есть широко доступны для населения.

Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, 40% из них старше 60 лет . По прогнозам, количество таких пациентов будет возрастать по мере старения населения развитых стран и, соответственно, увеличения распространенности заболеваний, для лечения которых применяются НПВП. Прежде всего это дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата и ревматические поражения мягких тканей, что имеет не только медицинское, но и социальное значение, так как приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидности.

Фармакодинамика нестероидных противовоспалительных препаратов

Широкое применение НПВП объясняется универсальным спектром действия этих препаратов. Они оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях. Благодаря анальгетической активности НПВП составляют группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Начав лечение с НПВП, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10% случаев) переходят на прием простых анальгетиков . В клинической медицине выделяют часто встречающийся феномен - боль, которая может быть разнообразной по своим проявлениям и причинам возникновения. Она может возникать как защитная биологическая реакция организма. Однако сильная, непереносимая или длительно существующая боль формирует очаги патологического возбуждения, усиливающие функционально-морфологические изменения в органах и костно-мышечных образованиях. Острая боль является симптомом, а хроническая боль может стать, по существу, самостоятельным заболеванием. Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВП при их применении в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов относительно невелики. Обзоры нескольких десятков клинических исследований различных препаратов этой группы при остеоартрозе, ревматоидном артрите, дорсопатии не дают оснований ранжировать эти препараты по степени их эффективности .

Действие анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение активации первичных афферентов и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровнях . Профилактический подход к защите пациента от действия операционной травмы возможен путем назначения НПВП до операции . Механизм данного эффекта связан с предотвращением центральной гиперсенсибилизации нейронов задних рогов спинного мозга, воздействием НПВП на периферические и центральные механизмы появления и развития острой боли, тем самым предупреждая патологические нейропластические изменения в спинном мозге. Это исключает вероятность перехода физиологической боли в патологическую (нейропатическую). При этом НПВП могут рассматриваться как патогенетические средства, что значительно расширяет и трансформирует представление о препаратах этой группы не только как о средствах симптоматической терапии.

Области применения НПВП разнообразны . К числу основных заболеваний, для лечения которых используются препараты данной группы, относятся следующие:

• ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера;
• неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендо-вагинит, травма (бытовая, спортивная);
• неврологические заболевания (невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго);
• почечная, печеночная колика;
• профилактика артериальных тромбозов;
• дисменорея;
• лихорадка;
• болевой синдром различной этиологии.

В настоящее время арсенал НПВП достаточно широк. Препараты этой группы традиционно разделяют по их химическому строению, но такая классификация не отражает свойства различных групп НПВП. Для правильного применения их в клинической практике важно знать различия в механизме действия тех или иных НПВП и, соответственно, классифицировать их по этому признаку.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизма действия НПВП. Так, в начале 1970-х гг. Дж. Р. Вэйн с группой исследователей показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением синтеза ПГ . Было показано также, что механизм действия НПВП представляет собой ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ), из-за этого уменьшается продукция ПГ. В сложном комплексе реакций, составляющих воспалительный процесс, участвуют многочисленные биологически активные вещества, которые являются медиаторами воспаления. В их число входят белки и полипептиды (кинины и калликреины), лейкоцитарные факторы (факторы хемотаксиса, интерлейкины, антикейлоны и др.), белки системы комплемента; биогенные амины (гистамин и серотонин) и продукты метаболизма арахидоновой кислоты - эйкозаноиды (ПГ, простациклин, тромбоксаны) и лейкотриены.

На образование и проявление эффектов многих из перечисленных факторов НПВП оказывают угнетающее влияние . Однако воздействие препаратов на активность белков и биогенных аминов в основном относят к вторичным эффектам. По современным представлениям, ключевым и наиболее общим механизмом противовоспалительного действия НПВП является угнетение биосинтеза ПГ из арахидоновой кислоты . Еще в 1970-х гг. была высказана версия о существовании разных типов ЦОГ . Синтез ЦОГ-1 конститутивый, то есть фермент постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах и участвует преимущественно в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2 (уровень ее активности в физиологических условиях весьма низкий) индуцируется цитокинами при повреждении или воспалении тканей, с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ .

Способность НПВП ингибировать синтез ПГ, участвующих в развитии патологического процесса, определяет их противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие. Нежелательные побочные эффекты НПВП, такие как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек, развиваются также вследствие угнетения образования эйкозаноидов - простациклина (ПГ I2), ПГ E2 и тромбоксана А2 . Так, ульцерогенная активность НПВП вызвана нарушением физиологических функций ПГ E2 и простациклина в слизистой оболочке желудка. Оба гормона выполняют защитную, гастропротективную функцию: стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции . Таким образом, при приеме НПВП подавление синтеза ПГ приводит к развитию эрозий слизистой оболочки и ее язвенному поражению.

В настоящее время целесообразно классифицировать НПВП по их ингибирующей активности в отношении изоформ ЦОГ, или по механизму действия. По данным ряда исследований , большинство НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные - преимущественно ЦОГ-2. Ряд авторов отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, чем неселективные НПВП.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибирование ЦОГ-1 - как механизм развития нежелательных лекарственных реакций .

Очевидно, что наиболее высокой обезболивающей активностью обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как кеторолак. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают сравнимую с вызываемой традиционными НПВП аналгезию, но не превосходят их по болеутоляющей активности . Соотношение активности НПВП по степени блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности: чем ниже это значение, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен. Например, для нимесулида оно составляет 0,22; для мелоксикама - 0,33; диклофенака - 2,2; пироксикама - 33; индометацина - 107 . В исследованиях показано, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97%, а активность ЦОГ-1 - на 46%; при приеме 75 мг диклофенака это соотношение составляло 97 и 82% соответственно .

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

Общепринятой считается классификация НПВП по механизму действия.

• Селективные ингибиторы ЦОГ-1:
  • ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 г в сутки).
  • Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
• ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 г в сутки и более); фенилбутазон; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; нифлумовая кислота; пироксикам; лорноксикам; диклофенак; ацеклофенак; индометацин и ряд других НПВП.
  • Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
• мелоксикам; нимесулид.
  • Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2:
• целекоксиб; эторикоксиб.

Селективные ингибиторы ЦОГ-3 (?):
• ацетаминофен; метамизол натрия.

В настоящее время исследования избирательности действия НПВП продолжаются.

Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов

Важной характеристикой, влияющей и на фармакодинамику препаратов, является фармакокинетика НПВП.

При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако у отдельных препаратов скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме могут значительно отличаться.

Большинство НПВП представляют собой производные слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам - связываются с белками плазмы более чем на 90%. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп. Метаболизм НПВП протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб) предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P-450 (преимущественно изоферментов CYP2С9). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью .

Показатели T½ препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) тоже различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 часа и 8 часов соответственно. Именно поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Большинство НПВП, как селективных, так и неселективных, представляют собой весьма активные, но относительно безопасные лекарственные средства в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Они легко проникают и накапливаются в воспаленной ткани, но быстро выводятся из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, что уменьшает возможность развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) .

Побочные эффекты при применении нестероидных противовоспалительных препаратов

Несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию НЛР, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% пациентов могут представлять серьезную угрозу для жизни . Особенно высок риск НЛР у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП.

Значительная часть этих пациентов имеет одно, а чаще несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертонию, сахарный диабет, стенокардию и др.), что существенно повышает риск развития осложнений.

В настоящее время показано, что до 50% всех атипичных фармакологических ответов - неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции - могут быть связаны с генетическими особенностями пациентов, а именно, с полиморфными участками генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, так называемых полиморфных маркеров или аллельных вариантов. Для НПВП таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВП в печени. В этой связи в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВП, при этом основным негативным свойством всех препаратов этой группы является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (табл.).

У 30-40% пациентов, получающих НПВП, отмечаются диспепсические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и ДПК, у 2-5% - кровотечения и перфорации .

Несмотря на выявленные новые противопоказания и риски, традиционные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 остаются основными средствами для лечения боли, воспаления и лихорадки. Оценивая безопасность НПВП, следует помнить, что такие факторы риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение, лишний вес, более опасны в отношении развития осложнений, чем применение препаратов.

Нимесулид: безопасность применения

Одним из наиболее часто применяемых лекарственных препаратов из группы НПВП является нимесулид.

Нимесулид (Найз ®) представляет собой селективный ингибитор ЦОГ-2, что определяет активное противовоспалительное и анальгезирующее действие препарата и вместе с тем его высокую безопасность.

Поскольку препарат лишь в незначительной степени ингибирует активность ЦОГ-1 и слабо влияет на образование ПГ в физиологических условиях, снижается риск побочных эффектов. В отличие от большинства ЦОГ-2-селективных средств, нимесулид обладает мощным жаропонижающим действием. Отмечают также антигистаминовый, антибрадикининовый и хондропротективный эффекты нимесулида.

Препарат полностью и достаточно быстро абсорбируется из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа после приема. Подвергается эффекту первого прохождения через печень. Связывание с белками плазмы составляет 95-99%. Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (концентрация составляет 40% от плазменной), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через гистогематические барьеры. Нимесулид активно метаболизируется в печени, основной метаболит - 4-гидроксинимесулид (25% от принятой дозы) - обладает близкой фармакологической активностью, выводится почками (65%) и печенью с желчью (35%). T½ составляет 1,5-5 часов.

Показаниями к назначению нимесулида являются: ревматоидный артрит, артриты при ревматизме и обострении подагры, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синдромом, радикулит, неврит седалищного нерва, люмбаго, остеоартроз, тендовагиниты, бурситы, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (повреждения и разрывы связок, ушибы).

Таблица . Побочные эффекты, отмечаемые при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов

Орган или система органов	Побочные эффекты	Частота встречаемости, %
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, запор; эрозии и пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; эзофагит; стриктуры	10–50
	Желудочно-кишечные кровотечения; эрозии тонкой кишки	1–5
Печень	Токсические поражения печени, гепатит, печеночная недостаточность	1–5
Сердечно-сосудистая система	Повышение артериального давления, задержка жидкости и увеличение объема циркулирующей крови	1–5
Почки	Нефропатия, нарушение клубочковой фильтрации и функций канальцев, задержка жидкости в организме, отеки, снижение выведения натрия под действием диуретиков, интерстициальный нефрит	1–5
Кровь	Анемия; угнетение кроветворения в костном мозге – лейкопения и агранулоцитоз; нарушение агрегации тромбоцитов	<1
Дыхательная система	Обострение бронхиальной астмы у пациентов с ринитом, носовыми полипами и крапивницей (синдром Видаля)	<1
Центральная нервная система	Головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, депрессия, тремор, шум в ушах, головокружение, токсическая амблиопия	1–5
	Асептический менингит	0,01
Иммунная система	Гиперчувствительность: крапивница, кожная сыпь, зуд, пневмонит	<1
Прочие органы	Ототоксичность, стоматит, васкулит, бесплодие, повреждение хрящевой ткани	<1

Нимесулид эффективен при остеохондрозе, остеоартрозе, болевом синдроме различного генеза, в том числе при боли в послеоперационном периоде, травмах, артралгии, миалгии, альгодисменорее, зубной и головной боли; лихорадке различного происхождения, в том числе при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Внутрь нимесулид назначают взрослым по 0,1 г 2 раза в сутки, максимальная суточная доза составляет 0,2 г. Для наружного применения препарат выпускают в виде геля, применяют, распределяя тонким слоем, 3-4 раза в сутки.

Из нежелательных эффектов нимесулид может вызывать диспептические расстройства, редко - эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз, головную боль, головокружение, тромбоцитопению, лейкопению, аллергические реакции. Анализ опасности развития кровотечения ЖКТ на фоне приема НПВП в масштабном клинико-эпидемиологическом исследовании показал, что из 2813 (в контрольную группу вошли 7193 пациентов) эпизодов этого осложнения нимесулид оказался одним из наиболее безопасных. Относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, диклофенака - 3,7, мелоксикама - 5,7, рофекоксиба - 7,2 . Нимесулид активно изучался в России. Обзор российских клинических исследований, в которых определялась сравнительная эффективность и безопасность этого препарата за период с 1995 по 2009 г., включает 21 исследование (1590 пациентов), в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 месяцев.

Препарат показал достоверно значимую безопасность: не было выявлено таких опасных осложнений со стороны ЖКТ, как кровотечение или перфорация язвы. Язвы желудка и ДПК были выявлены у 13,3% обследованных пациентов, что примерно на 1/3 меньше, чем при применении классических неселективных НПВП.

Важным вопросом безопасного применения нимесулида является оценка его влияния на функцию печени. В среднем серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженными холестатическим и цитолитическим синдромами или острой печеночной недостаточностью, возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов . В течение последних 5 лет обсуждение проблемы гепатотоксичности нимесулида находится под особым контролем, в частности, европейских регуляторных органов. В настоящее время принято компромиссное решение рекомендовать применение нимесулида в странах Евросоюза при курсовом назначении сроком в среднем до 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/сут, дальнейший прием препарата определяется лечащим врачом индивидуально. В целом, финальное заключение EMEA (European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам) относительно нимесулида подчеркивает положительный профиль безопасности нимесулида. Перспективным является развитие и поддержание системы фармаконадзора в нашей стране для достоверной оценки всех серьезных НЛР на фоне применения НПВП и в том числе влияния нимесулида на функциональное состояние печени. В настоящее время анализ имеющихся литературных данных по РФ показывает, что гепатотоксичность нимесулида не отличается от других представителей класса НПВП . При этом нимесулид имеет положительный фармакоэкономический профиль, что делает его доступным для всех нуждающихся пациентов.

Заключение

Таким образом, рациональная фармакотерапия пациентов с коморбидной патологией, страдающих как заболеваниями ЖКТ, так и патологией опорно-двигательной системы, симптоматическая терапия болевого и воспалительного синдрома должны проводиться с учетом персонализированного подхода к пациенту и рационального выбора лекарственных препаратов.

Наиболее отчетливо это проявляется при приеме НПВП, глюкокортикостероидов, бензодиазепинов, антибиотиков (ципрофлоксацина, тетрациклина, метронидазола, нитрофурантоина), противотуберкулезных средств (изониазида), теофиллина, дигоксина, хинидина, варфарина, фенитоина, железа сульфата и др. Изучение препаратов класса НПВП с учетом их основных фармакокинетических, фармакодинамических свойств, клинической эффективности и безопасности способствует улучшению прогноза заболевания, качества жизни пациента, повышению приверженности больного к проводимой терапии.

Одним из наиболее изученных препаратов класса НПВП, имеющим положительный фармакоэкономический профиль при достаточно высоком уровне эффективности и безопасности, является нимесулид (Найз ®). Для повышения эффективности лечения рекомендуется применять препараты класса НПВП в самых низких эффективных дозах и, если это возможно, наиболее коротким курсом. Применение препаратов на основе принципов доказательной медицины, комплексная оценка лекарственного взаимодействия, а также всесторонняя оценка факторов риска НЛР являются основой для повышения эффективности и безопасности комплексной фармакотерапии с применением НПВП.

Список использованной литературы

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др . Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-Пресса, 2009. 167 с.
2. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 262 с.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. № 13. P. 848-854.
5. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 8 (1). С. 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N . Clinical Pharmacology. 7th ed. Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Drugs. 1996. Vol. 51. № 3. P. 424-430.
8. Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Социальные аспекты ревматических заболеваний в России. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний. М., 2006. С. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Poland M. et al . Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. № 20 (Suppl. I). P. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. № 25. P. 1675-1679.
11. Насонов Е.Л . Специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс // Российская ревматология. 1999. № 4. C. 2-13.
12. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout // Goodman & Gilman"s the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - differences and similarities // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. № 24. P. 1716-1725.
14. Guslandi M . Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage Epidemiology, risk and prevention, with an evaluation of the role of misoprostol. An Asia-Pacific perspective and consensus // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 6-19.

Для цитирования: Насонов Е.Л. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1999. №8. С. 9

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов ( ).
Таблица 1. Классификация НПВП

I. Производные кислот
1. Арилкарбоновые кислоты
Салициловая кислота: . аспирин . дифлунисал . трисалицилат . бенорилат . салицилат натрия		Антраниловая кислота (фенаматы) . флуфенамовая кислота . мефенамовая кислота . меклофенамовая кислота
2. Арилалкановые кислоты
Арилуксусная кислота . диклофенак . фенклофенак . алклофенак .фентиазак Гетероарилуксусная кислота . толметин . зомепирак . клоперак . кеторолак триметамин Индол/инден уксусные кислоты . индометацин . сулиндак . этодолак . ацеметацин		Арилпропионовая кислота . ибупрофен . флурбипрофен . кетопрофен . напроксен . оксапрозин . фенопрофен . фенбуфен . супрофен . индопрофен . тиапрофеновая кислота . беноксапрофен . пирпрофен
3. Эноликовая кислота
Пиразолидиндионы . фенилбутазон . оксифенилбутазон . азапропазон . фепразон		Оксикамы . пироксикам . изоксикам . судоксикам . мелоксикам
II. Некислотные производные
. проквазон . тиарамид . буфексамак . эпиразол . набуметон		. флюрпроквазон . флуфизон . тиноридин . колхицин
III. Комбинированные препараты
. артротек (диклофенак+мизопростол)

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.

Механизм действия

За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ , принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ , является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А 2 , липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
.Синтез ПГ
.Синтез ЛТ
.Образование супероксидных радиаклов
.Высвобождение лизосомальных ферментов
.Активация клеточных мембран :
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
.Агрегация и адгезия нейтрофилов
.Функция лимфоцитов
.Синтез РФ
.Синтез цитокинов
.Метаболизм хряща

Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ 2 и ПГI 2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А 2 , ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях

Препарат	Диапазон доз (мг/день)	Кратность приема в течение дня
Ацетилсалициловая кислота:
аспирин	1000 - 6000	2 - 4
холин салицилат магния	1500 - 4000	2 - 4
салсалат	1500 - 5000	2 - 4
дифлунизал	500 - 1500
меклофенамат натрия	200 - 400
Арилалкановая кислота:
ибупрофен	1200 - 3200	3 - 6
фенопрофен	1200 - 3200	3 - 4
кетопрофен	100 - 400	3 - 4
диклофенак	75 - 150	2 - 3
флурбипрофен	100 - 300	2 - 3
напроксен	250 - 1500
Индол/инденуксусная кислота:
индометацин	50 - 200	2 - 4
сулиндак	300 - 400
этодолак	600 - 120	3 - 4
Гетероарилуксусная кислота:
толметин	800 - 1600	4 - 6
кеторолак	15 - 150
Эноликовая кислота:
фенилбутазон	200 - 800	1 - 4
пироксикам	20 - 40
Нафтилалканоны:
набуметон	1000 - 2000	1 - 2
Оксазолпропионовая кислота:
оксапрозин	600 - 1200

Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является нимесулид (месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614) являются химическими аналогами нимесулида. Нимесулид обладает примерно в 1,3 - 2,512 раз более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Этот препарат обладает способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с образованием вторичного медленно диссоциирующегося стабильного ("вторичного") комплекса фермент-ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного обратимого ингибитора ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и является важным фактором, определяющим более высокую селективность препарата в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей составляет 100 мг 2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен (500 - 1000 мг/сут), диклофенак (150 мг/сут), этодолак (600 мг/сут).
Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных, получавших другие НПВП, она достигает 16,7%.
Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 - 400 мг/сут в течение 5 - 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных старше 60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151 клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления бронхоспазма у больных, получающих антиасматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП.
Таблица 3. Средний период полужизни различных НПВП

Препарат	Время полужизни, ч
Короткоживущие:
аспирин	0,25 (0,03)
диклофенак	1,1 (0,2)
этодолак	3,0; 6,5 (0,3)*
фенопрофен	2,5 (0,5)
флуфенаминовая кислота	1,4; 9,0
флурбипрофен	3,8 (1,2)
ибупрофен	2,1 (0,3)
индометацин	4,6 (0,7)
кетопрофен	1,8 (0,4)
пирпрофен	3,8; 6,8
тиапрофеновая кислота	3,0 (0,2)
толметин	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Длительноживущие:
Азапропазон	15 (4)
Дифлунизал	13 (2)
Фенбуфен	11,0
Набуметон	26 (5)
Напроксен	14 (2)
Оксапрозин	58 (10)
Фенилбутазон	68 (25)
Пироксикам	57 (22)
Сулиндак	14 (8)
Теноксикам	60 (11)
Салицилаты	2 - 15**
Примечание. В скобках дано стандартное отклонение; одна звездочка - двухфазная элиминация; две звездочки - элиминация имеет зависимый от дозы характер.

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, "противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления . По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-белок). Известно, что G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А 2 и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат - ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали , что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО- a /b , ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ- a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью .
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А 2 , который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А 2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А 2 . Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А 2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А 2 . Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.

Клиническое применение

В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям :

Кроме того, НПВП часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВП нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки. По данным F.M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера. Особенно широко НПВП используются в лечении мигрени. Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВП. Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВП с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВП при мигрени связана с их способностью, подавляя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.
Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у отдельных больных одним заболеванием (например, РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат. Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого больного.
Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВП до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1 - 2 нед и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВП. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в .
Особенно ярко различия между НПВП видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВП более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВП более эффективны, чем асприин.
Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВП и спектр токсических реакций у отдельных больных при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВП недавно суммированы в обзорах D.E. Furst (1994) и P.M. Brooks (1993).
Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме ( ).
В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме.
Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВП . Например, ибупрофен является рецемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R-изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-форма флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-изомер, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВП, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВП неясно.
Большее значение имеет белково-связывающая способность НПВП. Известно, что все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полу

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).

Рис. 1.

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

• 1. являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);
• 2. сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
• 3. повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е 2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107:

• 1. Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1
• o Аспирин
• o Индометацин
• o Кетопрофен
• o Пироксикам
• o Сулиндак
• 2. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1
• o Диклофенак
• o Ибупрофен
• o Напроксен
• 3. Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2
• o Лорноксикам
• 4. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2
• o Этодолак
• o Мелоксикам
• o Нимесулид
• o Набуметон
• 5. Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2
• o Целекоксиб
• o Рофекоксиб

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А 2 , тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.

Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Фармакокинетика

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Лекарственные взаимодействия

Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций.

Следует, по-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

Натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;

Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);

Анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.