Estándares de tratamiento del melanoma. Tratamiento del melanoma

Sobre el melanoma La estadificación del melanoma es una descripción de cuán común es. Esta descripción incluye el grosor del melanoma, determina si ...

Diagnóstico En los países de la antigua CEI, se realizan hasta el 70% de los diagnósticos erróneos. Un diagnóstico oportuno en la inmensa mayoría de los casos es un camino exitoso ...

Tratamiento Un diagnóstico oportuno en la inmensa mayoría de los casos es un camino exitoso hacia la recuperación. El melanoma no es una excepción.

Etapas Es muy importante que se revise la piel, preferiblemente una vez al mes. Debe conocer la ubicación de los lunares, manchas, pecas y otras marcas en la piel para que pueda notar otros lunares nuevos o cambios en los existentes.

Etapas Es muy importante que se revise la piel, preferiblemente una vez al mes. Debes conocer la ubicación de lunares, manchas, pecas y más ...

Factores de riesgo Todo lo que afecte sus probabilidades de contraer una enfermedad como el cáncer es un factor de riesgo. Los diferentes tipos de cáncer tienen diferentes factores de riesgo.

Tipos de mutaciones El melanoma (cáncer de piel) es una neoplasia maligna caracterizada por un curso rápido de la enfermedad, que a menudo ocurre ...

Estadísticas y previsiones El cáncer de piel es uno de los cánceres más comunes. La proporción de melanoma es del 1% en la estructura de los tumores cutáneos malignos.

Auto-inspección 9Es muy importante que se revise la piel, preferiblemente una vez al mes. Debes conocer la ubicación de lunares, manchas, pecas ...

Auto-inspección 10Es muy importante que se revise la piel, preferiblemente una vez al mes. Debes conocer la ubicación de lunares, manchas, pecas ...

Auto-inspección Es muy importante que se revise la piel, preferiblemente una vez al mes. Debes conocer la ubicación de lunares, manchas, pecas ...

Histología El diagnóstico histológico correcto es fundamental en el tratamiento del melanoma y en el pronóstico de la enfermedad.

Dermatoscopia digital Como sabe, el cáncer de piel y el melanoma son completamente curables con primeras etapas desarrollo de la enfermedad, por lo tanto, el diagnóstico precoz de malignidad ...

Biopsia de ganglio linfático Los ganglios linfáticos son formaciones pequeñas y redondas que forman parte del sistema linfático. Están diseminados por todo el cuerpo ...

Auto-inspección 15Es muy importante que se controle su propia piel, preferiblemente una vez al mes. Debes conocer la ubicación de lunares, manchas, pecas ...

Auto-inspección 16Es muy importante que se revise la piel, preferiblemente una vez al mes. Debes conocer la ubicación de lunares, manchas, pecas ...

Terapia TIL El programa TIL para el tratamiento del melanoma se refiere a los métodos inmunológicos para tratar una enfermedad, cuándo combatir los malignos ...

MINISTERIO DE SALUD DE LA FEDERACIÓN DE RUSIA

ORDEN

De conformidad con el artículo 37 de la Ley Federal del 21 de noviembre de 2011 N 323-FZ "Sobre los fundamentos de la protección de la salud de los ciudadanos en la Federación de Rusia" (Legislación recopilada Federación Rusa, 2011, No. 48, artículo 6724; 2012, N 26, Art. 3442, 3446)

ordeno:

Aprobar el estándar de especializado atención médica para melanoma cutáneo, generalización y recaída de la enfermedad (tratamiento de quimioterapia) según la aplicación.

Ministro
V.I.Skvortsova

Registrado
en el Ministerio de Justicia
Federación Rusa
24 de diciembre de 2012
matrícula N 26319

Solicitud. Estándar para la atención especializada del melanoma cutáneo con generalización o recurrencia de la enfermedad (tratamiento de quimioterapia)

solicitud
a la orden del Ministerio
cuidado de la salud
Federación Rusa
de fecha 24 de diciembre de 2012 N 604n

Piso: ninguna

Fase: proceso primario

Etapa: IV

Complicaciones: independientemente de las complicaciones

Tipo de asistencia médica: atención médica especializada

Condiciones para la prestación de atención médica: estacionario

Formulario de asistencia médica: planificado

Plazos medios de tratamiento (número de días): 10

Codificar porICD X *

________________

* Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, revisión X.

Unidades nosológicas

C43 Melanoma maligno de piel

1. Medidas médicas para el diagnóstico de enfermedades, afecciones.


Recepción (examen, consulta) de un médico especialista
Código de servicio médico
________________ Probabilidad de prestación o cita de servicios de salud drogas para uso medico (dispositivos médicos) incluido en el estándar de atención médica, que puede tomar valores de 0 a 1, donde 1 significa que este evento lo lleva a cabo el 100% de los pacientes que corresponden a este modelo, y números inferiores a 1 - el porcentaje de pacientes especificado en el estándar de atención médica con las correspondientes indicaciones médicas ...
	Cita (examen, consulta) en un oncólogo primario



Código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia de reproducción promedio	Frecuencia media de aplicación
	Análisis de sangre general (clínico) detallado
	Análisis de sangre bioquímico terapéutico general
	Análisis de orina general


Métodos de investigación instrumental
Código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia de reproducción promedio	Frecuencia media de aplicación
	Examen de ultrasonido de tejidos blandos (un área anatómica)
	Procedimiento de ultrasonido ganglios linfáticos (un área anatómica)
	Examen de ultrasonido de órganos cavidad abdominal (complejo)
	Examen ecográfico del espacio retroperitoneal.
	Imágenes por resonancia magnética del cerebro con contraste
	Radiografía de la parte afectada del esqueleto óseo.
	Tomografía computarizada de órganos cavidad torácica
	Tomografía computarizada espiral de la cavidad torácica.
	Tomografía computarizada de órganos abdominales y retroperitoneales con contraste en bolo intravenoso
	Gammagrafía ósea

2. Servicios médicos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y seguimiento del tratamiento


Recepción (examen, consulta) y supervisión de un médico especialista
Código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia de reproducción promedio	Frecuencia media de aplicación
	Examen diario por un oncólogo con supervisión y cuidado del personal médico subalterno y de enfermería en el departamento del hospital.


Métodos de laboratorio investigación
Código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia de reproducción promedio	Frecuencia media de aplicación
	Análisis de sangre general (clínico)

3. La lista de medicamentos para uso médico registrados en el territorio de la Federación de Rusia, que indica las dosis medias diarias y de curso.


	Anatómico terapéutico clasificación química	Nombre del medicamento **	Frecuencia de reproducción promedio	Unidades
________________ Denominación internacional no patentada o química del medicamento y, en caso de ausencia, el nombre comercial del medicamento. * Dosis diaria media. **** Dosis media del curso.
	Bloqueadores del receptor de serotonina 5HT3
		Granisetron
		Ondansetrón
		Tropisetron
	Otros fármacos antieméticos
		Aprepitant
	Otros fármacos antianémicos
		Darbepoyetina alfa
		Epoyetina alfa
		Epoetina beta
	Otras soluciones de riego
		Dextrosa
	Soluciones de electrolitos
		Cloruro de sodio
	Sulfonamidas
		Furosemida
	Derivados de nitrosourea
		Lomustin
		Fotemustin
	Otros agentes alquilantes
		Dakarbazine
		Temozolomida
	Preparaciones de platino
		Cisplatino
	Estimulado por colonias factores impulsores
		Filgrastim
	Interferones
		Interferón alfa-2a
		Interferón alfa-2b
	Bisfosfonatos
		Ácido zoledrónico
		Ácido ibandrónico
		Ácido clodrónico
		Ácido pamidrónico
	Radiopaco nefrotrópico de baja osmolaridad soluble en agua fondos de ny
		Yogeksol
		Yopromida
		Yopromida
	Agentes de contraste paramagnéticos
		Gadodiamida
		Ácido gadopentético

4. Tipos de alimentos saludables, incluidos los productos alimenticios saludables especializados


El nombre del tipo de alimento médico.	Frecuencia de reproducción promedio	cantidad
Variante básica de la dieta estándar.

Notas:

1. Los medicamentos para uso médico registrados en el territorio de la Federación de Rusia se prescriben de acuerdo con las instrucciones de uso del medicamento para uso médico y el grupo farmacoterapéutico de acuerdo con la clasificación anatómico-terapéutica-química recomendada por la Organización Mundial de la Salud. así como tener en cuenta la forma de administración y uso del medicamento.

2. Se permite la prescripción y uso de medicamentos para uso médico, dispositivos médicos y productos alimenticios médicos especializados que no están incluidos en el estándar de atención médica en caso de indicaciones médicas (intolerancia individual, por razones de salud) por decisión de la comisión médica. (Parte 5 del artículo 37 de la Ley Federal del 21 de noviembre de 2011 N 323-FZ "Sobre los aspectos básicos de la protección de la salud de los ciudadanos en la Federación de Rusia" (Legislación recopilada de la Federación de Rusia, 2011, N 48, Art.6724 ; 2012, N 26, Art. 3442, 3446)).

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preparado por Kodeks CJSC y verificado por:
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www.minjust.ru (escáner de copia)
a 04.01.2013

Es necesario eliminarlo en toda su profundidad, mientras que la hendidura desde el borde de la lesión hasta los bordes de la escisión depende de la profundidad de la invasión del tumor según Breslau. Esta profundidad está determinada por el grosor del tumor desde la capa granular de la epidermis hasta el punto más profundo de invasión y se mide con un micrómetro óptico.
Distancia desde el borde del hogar hasta los bordes escisiones, recomendado por la OMS, varía de 5 mm para focos in situ a 1-2 cm para tumores invasivos.

Cirugía micrográfica en Mosu, realizado por especialistas especialmente capacitados, ayuda a eliminar completamente el crecimiento tumoral subclínico en ciertas formas melanomas in situ tales como lentigo maligno, melanoma desmoplásico y melanoma lentiginoso acral in situ.

Con tumores profundidad Si las invasiones son mayores o iguales a 1 mm, se recomienda una biopsia de ganglio centinela. Para los melanomas con ulceración o áreas de regresión, incluso si tienen menos de 1 mm de profundidad, también puede ser necesaria una biopsia del ganglio centinela. Si la biopsia del ganglio centinela es positiva, se debe iniciar la búsqueda de metástasis.

Pacientes con progresiva melanoma debe ser derivado a un oncólogo para una posible terapia adyuvante con interferón-alfa. Puede proporcionar al menos un pequeño beneficio y aumentar el período sin recaídas y el tiempo de supervivencia general.

Se ha avanzado poco en el tratamiento de las metástasis diseminadas melanomas... La terapia con decarbazina y algunos otros medicamentos sigue siendo el tratamiento de primera línea. Se siguen desarrollando nuevos métodos terapéuticos, incluido el uso de moléculas dirigidas y un enfoque inmunológico que utiliza anticuerpos monoclonales.

Recomendaciones para pacientes con melanoma... Se aconseja a los pacientes que eviten la exposición al sol y que examinen periódicamente la piel para identificar oportunamente nuevas lesiones y cambios en los lunares. También se requiere un examen completo anual de la piel realizado por un médico capacitado para detectar el melanoma temprano.

La necesidad de observación depende en gran medida de la etapa de la enfermedad. Comité Conjunto Americano de Oncología. El pronóstico empeora con un aumento de la profundidad de la invasión tumoral, la presencia de ulceración, una biopsia positiva de los ganglios linfáticos y la presencia de metástasis. Aunque los niveles de invasión tumoral de Clarke no se utilizan para definir los márgenes de resección, sirven para diferenciar entre el estadio 1A y 1B. Los pacientes con enfermedad maligna más común requieren imágenes especializadas y medición de los niveles de lactato deshidrogenasa.

Observación en las etapas 0 y 1, consiste en un examen periódico de la piel por parte del paciente y el médico. La incidencia de melanomas cutáneos posteriores entre personas con antecedentes de melanoma es 10 veces mayor que la incidencia de melanoma primario.

Ejemplo clínico de melanoma... Una mujer de 55 años consultó a un médico acerca de una mancha oscura que apareció recientemente cerca de su fosa cubital. En el examen, se reveló una mancha asimétrica de 10 mm de tamaño con bordes irregulares y varios tonos de pigmentación. Los resultados de la biopsia tangencial profunda indicaron la presencia de melapoma in situ. La neoplasia se extirpó con una muesca desde el borde de la lesión hasta el borde de resección de 0,5 cm No se encontraron células tumorales en la depresión elipsoidal después de la ectionización. El pronóstico es excelente: cura al 100%.

fui al doctor Hombre de 73 años, cuya esposa notó que el lunar que tenía en la espalda durante muchos años comenzó a crecer y sangrar. Aunque hace un año el médico le aseguró al paciente que no había de qué preocuparse, su esposa insistió en reevaluar la educación. Se realizó escisión elíptica, el tejido extirpado resultó ser melanoma nodular con infiltración de pigmento oscuro en la grasa subcutánea. Hallazgos histológicos: melanoma nodular con una profundidad de invasión de Breslau de 22 mm y un nivel de invasión de Clarke V. El paciente fue remitido al servicio de oncología, donde se realizó una exéresis extensa con una sangría desde el borde de la lesión hasta el borde de resección de 2 cm, así como una biopsia de ganglio centinela, que resultó positiva. En el transcurso de una linfadenectomía adicional en la región axilar, se identificaron cuatro ganglios linfáticos afectados (uno a la derecha y tres a la izquierda). Los ganglios linfáticos de la izquierda estaban negros y agrandados. No se encontraron metástasis a distancia. La etapa de la enfermedad es IIIC, ya que la derrota de dos o más ganglios linfáticos regionales se determina macroscópicamente. La paciente es remitida para un ciclo de radioterapia con irradiación del tumor primario y ambas regiones axilares. El pronóstico es malo.

La tasa de incidencia varía de 3-5 casos por 100 mil de la población por año en los países mediterráneos a 12-25 casos por 100 mil de la población por año en el norte de Europa y continúa aumentando. El aumento de la morbilidad en las últimas décadas se debe, al menos en parte, a un aumento de la dosis de radiación ultravioleta (UV) que reciben las poblaciones genéticamente susceptibles. La razón de mortalidad / morbilidad varía significativamente entre los países de Europa occidental y oriental, lo que sugiere la necesidad de mejorar la prevención, especialmente en los países de Europa oriental. El principal factor etiológico del melanoma es la radiación UV. Se ha demostrado que prevenir la exposición excesiva, incluido el uso de protector solar, reduce la incidencia de melanoma cutáneo.

Diagnóstico

Las formaciones sospechosas se caracterizan por asimetría, bordes borrosos, color desigual, así como cambios de color, nivel y tamaño durante los últimos meses (regla ABCD). Actualmente, muchas neoplasias primarias tienen un diámetro de menos de 5 mm. El concepto de “patito feo”, según el cual todos los nevos en el cuerpo de una persona en particular son similares entre sí, mientras que el melanoma no se ajusta a este patrón, aumenta las posibilidades de un diagnóstico precoz.

La dermatoscopia realizada por un médico experimentado aumenta la confianza en el diagnóstico. El diagnóstico debe basarse en los resultados de una biopsia por escisión completa de la formación del tumor indentada desde el borde del tumor, seguida de un examen morfológico del material en una institución especializada.

El informe histológico debe cumplir con la clasificación del American Joint Cancer Committee (AJCC)

e incluir la siguiente información: - grosor máximo del tumor en mm (según Breslow);

- la tasa de mitosis, si el grosor del tumor es inferior a 1 mm;

- la presencia de ulceración;

- la presencia y gravedad de los signos de regresión;

- distancia a los bordes de la resección.

Además, es necesario indicar la localización, incluyendo extracutánea (mucosa y conjuntiva), el grado de exposición solar.

rayos y tipo de melanoma (melanoma superficial, lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral, melanoma nodular). En casos raros, el melanoma puede surgir de melanocitos dérmicos (nevo azul maligno).

En el caso de melanomas superficiales y nodulares, BRAF-y NRAS-mutaciones, y en melanoma lentiginoso acral y melanoma

las membranas mucosas del área genital son más comunes c-kit-mutaciones.

Una prueba de mutación genética es obligatoria en pacientes con estadios avanzados (III o IV) y es muy recomendable para

riesgo de estadios resecables IIC, IIIB-IIIC. Si el tumor es de tipo salvaje BRAF, puede considerar realizar una prueba de mutación en NRASy c-Kit.

Tratamiento del melanoma localizado

0,5 cm para melanoma en el lugar;

1 cm para tumor grueso<2 мм;

2 cm para tumores\u003e 2 mm de espesor.

Las opciones de resección modificadas para preservar la función en el melanoma acral y la localización del melanoma en la cara deben realizarse mediante técnicas micrográficas.

Se requiere una biopsia de ganglio linfático centinela para una estadificación precisa en el melanoma\u003e 1 mm de espesor. También se realiza una biopsia si el tumor mide\u003e 0,75 mm y existen factores de riesgo adicionales como ulceración y alta tasa mitótica (pT1b). En caso de daño al ganglio linfático centinela, es posible realizar una linfadenectomía completa de los ganglios linfáticos regionales, este procedimiento debe realizarse solo en instituciones especializadas y no hay datos confiables de que mejore la supervivencia general.

La quimioterapia adyuvante con interleucina, vacunación tumoral, inmunoquimioterapia, el uso de inhibidores de BRAF son terapias experimentales y deben usarse exclusivamente en ensayos clínicos controlados.

Se debe considerar la posibilidad de radioterapia en caso de resección inadecuada de los bordes tumorales como lentigo maligno, resección inadecuada (R1) de metástasis de melanoma, resección de masas.

Tratamiento de las etapas locorregionales del melanoma

En el caso de una lesión aislada de los ganglios linfáticos regionales, se realiza una disección ganglionar radical, extirpando solo el ganglio linfático afectado no es suficiente.

Antes de pasar a tácticas más agresivas tratamiento quirúrgico es necesario determinar la etapa del proceso tumoral, visualizar el tumor (CT, MRI) y excluir metástasis a distancia. Si el tumor es irresecable, se deben considerar otras terapias, como la electroquimioterapia o la viroterapia (Talimogene laherparepvec, T-Vec), pero se prefieren en los ensayos clínicos.

Se recomienda la escisión quirúrgica o la radioterapia estereotáxica en casos de metástasis solitaria en los órganos parenquimatosos y en el sistema nervioso central. En presencia de metástasis transitorias o tumores primarios inoperables de las extremidades, se puede realizar una perfusión regional aislada de la extremidad utilizando melfalán y / o factor de necrosis tumoral; esta terapia debe realizarse exclusivamente en instituciones especializadas, ya que requiere una prolongada intervención quirúrgica... También se pueden usar radioterapia, electroquimioterapia y terapia de replicación de T-VE intralesional.

Tratamiento del melanoma metastásico (estadio IV)

Las nuevas estrategias de terapia que utilizan inmunoterapia con fármacos que actúan sobre los inhibidores de la activación de los linfocitos T han demostrado una alta eficacia. Bloqueadores del receptor CTLA-4 como ipilimumab, inhibidores de PD-1 como nivolumab y pembrolizumab, e inhibidores selectivos de BRAF como vemurafenib, encorafenib y dabrafenib (solos o en combinación con inhibidores de la cinasa MAPK / ERK - MEK, por ejemplo, binimetinib, cobimetinib , y trametinib) tienen una actividad antitumoral impresionante. Así, la inmunoterapia y los inhibidores de cinasas son los principales en la terapia sistémica del melanoma.

Los tejidos tumorales, predominantemente metastásicos, deben analizarse para detectar la mutación BRAF V600. Si no se detecta tal mutación, se recomienda examinar el tejido para detectar la presencia de mutaciones.

NRAS, c-Kit, GNA11o GNAQque promueva el uso de terapia dirigida específica o ayude a guiar al paciente a los ensayos clínicos apropiados. Existe evidencia preliminar de un ensayo clínico de fase II de que los pacientes con melanoma metastásico con una mutación NRASla terapia con inhibidores de MEK puede tener éxito. El análisis adicional de la expresión de PD-L1 ayudará a identificar a los pacientes para quienes la terapia anti-PD-1 será más eficaz.

Al mismo tiempo, el enfoque óptimo para la terapia de primera línea es el uso de anticuerpos anti-PD-1 y, en caso de mutación BRAF, una combinación de inhibidores BRAF y MEK. La combinación de inhibidores de BRAF y MEK muestra una alta tasa de respuesta objetiva (70%), una inducción de respuesta rápida asociada con el control de los síntomas y una supervivencia sin progresión de aproximadamente 12 meses. Los anticuerpos anti-PD-1 y, en menor medida, ipilimumab muestran una respuesta sostenida, pero sus tasas de respuesta son menores.

Anteriormente, ipilimumab se consideraba el estándar de atención en pacientes de tipo salvaje BRAFbasado en tasas de supervivencia a 1, 2 y 3 años superiores al 10%.

Según los resultados de los ensayos aleatorizados que comparan la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1 e ipilimumab, los anticuerpos anti-PD-1 son preferibles en la primera línea de tratamiento en pacientes con tipo salvaje BRAF.Se ha demostrado que los anticuerpos anti-PD-1 son eficaces en pacientes con otras mutaciones. BRAF.Además, se recomienda el uso de anticuerpos anti-PD-1 como terapia de segunda línea cuando ipilimumab es ineficaz.

En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego que comparó la terapia anti-PD-1 con nivolumab y quimioterapia de referencia con dacarbazina (DTIC) en pacientes de tipo salvaje BRAFLa tasa de supervivencia a 1 año en el grupo de nivolumab fue mayor y ascendió al 72,9%, mientras que en el grupo DTIC fue del 42,1%. Nivolumab y pembrolizumab tienen un buen perfil de seguridad.

Ambos fármacos se compararon con los fármacos quimioterapéuticos estándar de segunda línea y mostraron una mejor eficacia, proporcionando una supervivencia sin progresión más prolongada.

Según los resultados de los ensayos aleatorizados, pembrolizumab (10 mg / kg cada 2-3 semanas) en comparación con ipilimumab mostró mejores resultados. Por tanto, la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 47% frente al 26,5% para ipilimumab, la tasa de supervivencia a los 12 meses fue del 70% y la respuesta al tratamiento fue del 33% para pembrolizumab, mientras que estos indicadores para ipilimumab fueron 58 y 11,9. , respectivamente.%.

En pacientes con metástasis volumétricas sintomáticas originadas por melanoma mutado BRAFV600, aceptable en la terapia de primera y segunda línea, es una combinación de inhibidores BRAF y MEK. Esta combinación brinda una alta probabilidad de una respuesta rápida y una mejor calidad de vida. Al mismo tiempo, no hay datos convincentes sobre los que se pueda tomar una decisión sobre la secuencia de prescripción de una combinación de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con melanoma metastásico con una mutación. BRAFV600. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la inhibición de BRAF es efectiva incluso después de la inmunoterapia. Se ha demostrado que los inhibidores de BRAF son eficaces en pacientes que han progresado en respuesta a la terapia con inhibidores de cinasa.

Los inhibidores de la quinasa y los anticuerpos ipilimumab y / o antiPD-1 son seguros incluso para pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y se ha demostrado que son muy eficaces.

Dada la mejora continua de las terapias y el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento experimental para pacientes con etapas avanzadas de melanoma metastásico, incluida la terapia combinada con anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1, se recomienda que los pacientes sean derivados a pacientes avanzados especializados instituciones que participan en programas de ensayos clínicos a gran escala.

Si no hay oportunidad de participar en ensayos clínicos o no se dispone de fármacos modernos, al paciente se le pueden recetar fármacos citotóxicos como DTIC, temozolomida, taxanos, fotemustina, derivados del platino, citocinas (interferón, interleucina-2) y sus combinaciones. DTIC todavía se considera el fármaco de referencia en esta situación. La poliquimioterapia con paclitaxel y carboplatino o cisplatino, vindesina y DTIC en el caso de un proceso metastásico agresivo puede proporcionar principalmente una respuesta parcial a corto plazo y estabilización de la enfermedad en un número significativo de pacientes. A pesar de la mayor tasa de respuesta, la poliquimioterapia no mejora las tasas de supervivencia en comparación con la monoquimioterapia. En algunos casos, a los pacientes con buen estado funcional y manifestaciones aisladas del proceso tumoral se les puede mostrar la escisión quirúrgica de metástasis viscerales.

El objetivo de la operación es la resección R0. Se debe considerar la radioterapia paliativa, especialmente para metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis óseas localizadas y dolorosas. Para las metástasis cerebrales, la irradiación estereotáxica es preferible a la irradiación de todo el cerebro. La radiación estereotáctica es óptima en el caso de daño cerebral metastásico progresivo si la terapia sistémica permite el control parcial de la enfermedad.

Medicina personalizada

Biomarcadores de mutaciones en genes como NRAS, c-Kit, BRAFya son indispensables en el manejo eficaz de pacientes con melanoma avanzado. El estudio de mutaciones adicionales y la determinación de su frecuencia general pueden revelar marcadores de pronóstico adicionales en un futuro próximo. Según datos recientes sobre la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1 en pacientes con melanoma positivo para PDL-1, este índice de inmunohistoquímica, que refleja la presencia de células T en el microambiente tumoral, pronto puede convertirse en un marcador relevante. Se supone que los algoritmos para el tratamiento del melanoma en etapas tardías pueden desarrollarse en el paradigma evidencia basada en medicina en el marco de la inmunoterapia dirigida y.

Información y seguimiento del paciente

Se debe advertir a los pacientes con melanoma que eviten las quemaduras solares y la exposición prolongada a la radiación UV natural o artificial en la piel desprotegida. También deben examinar periódicamente su piel y los ganglios linfáticos periféricos por su cuenta. Se debe advertir a los pacientes del aumento del riesgo de melanoma en sus familias.

Después del tratamiento, se monitoriza a los pacientes para la detección más temprana de recidivas u otros tumores cutáneos. El melanoma se vuelve a desarrollar en el 8% de los pacientes dentro de los 2 años posteriores a la detección del tumor primario. Los pacientes con melanoma tienen un mayor riesgo de desarrollar otros tumores de piel. Los pacientes con lentigo maligno tienen un 35% de posibilidades de desarrollar otras lesiones cutáneas en 5 años. Actualmente no existe un consenso general con respecto a la frecuencia de observación y el alcance recomendado de los exámenes. Entonces, de acuerdo con una de las recomendaciones, los primeros tres años deben examinarse cada 3 meses y luego cada 6-12 meses. Los intervalos entre visitas se pueden adaptar de acuerdo con los riesgos y necesidades individuales del paciente.

En pacientes con melanoma grueso<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

No se recomienda el uso rutinario de diagnósticos por imágenes.

En pacientes con alto riesgo de recidiva, es recomendable someterse a una ecografía de los ganglios linfáticos, TC o PET / PET-TC de todo el cuerpo con el fin de detectar las recaídas precozmente.

Si se recomienda un análisis de sangre, debe tenerse en cuenta que un aumento de la S-100 sérica tiene una mayor especificidad para la progresión de la enfermedad en comparación con la lactato deshidrogenasa.

Recomendaciones generales para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con melanoma

Diagnóstico
El diagnóstico debe basarse en una biopsia por escisión completa del tumor, con sangría desde el margen del tumor.

El informe histológico debe incluir datos sobre el tipo de melanoma, grosor, tasa mitótica en el caso de pT1, presencia de ulceración, presencia y severidad de signos de regresión, distancia a los márgenes de resección.

Es obligatorio un examen físico, en el que se presta atención a otras lesiones pigmentadas sospechosas, satélites tumorales, metástasis de tránsito, metástasis en los ganglios linfáticos y metástasis a distancia. Para el melanoma con bajo riesgo de pT1a, no es necesario realizar más investigaciones; más adelante, se recomienda la obtención de imágenes para aclarar el estadio del melanoma.

Tratamiento de formas localizadas

Escisión amplia del tumor primario con una hendidura de 0,5 cm para melanomas en el lugar, 1 cm - para tumores con un grosor<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 mm.

La biopsia del ganglio centinela se realiza en caso de melanoma\u003e 1 mm de espesor y / o ulceración. Este procedimiento debe comentarse con un paciente con pT1b y un tumor de\u003e 0,75 mm de grosor.

En pacientes con resección de melanoma en estadio III, se debe considerar la terapia adyuvante con interferón.

La escisión quirúrgica o la irradiación estereotáctica de la recurrencia locorregional o la metástasis distante solitaria deben considerarse una opción terapéutica para el control de la enfermedad a largo plazo.

Tratamiento del melanoma metastásico (estadio IV)

En pacientes con melanoma metastásico, se debe determinar la mutación. BRAFV600 en tejidos de metástasis (preferido) o tumor primario.

Opciones de terapia de primera y segunda línea:

Anticuerpos anti-PD - 1 y anticuerpos anti-CTLA - 4 - para todos los pacientes;

Combinación de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes mutados BRAF.

Si no es posible participar en ensayos clínicos o no se dispone de fármacos modernos, está indicado el uso moderado de fármacos citotóxicos como dacarbazina o temozolomida.

Información y seguimiento del paciente

Se debe advertir a los pacientes con melanoma que eviten las quemaduras solares y la exposición prolongada a la radiación UV natural o artificial sobre la piel desprotegida. También deben examinar periódicamente su piel y los ganglios linfáticos periféricos por su cuenta.

Actualmente no existe un consenso general con respecto a la frecuencia de observación y el alcance recomendado de los exámenes.

El artículo está abreviado.

Melanoma cutáneo: Guía de práctica clínica para el diagnóstico de la ESMO,

tratamiento y seguimiento, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, en nombre de las Directrices de la ESMO

Comité, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

Traducidoconinglés. Ekaterina Marushko

No existe un factor etiológico único para el desarrollo de melanoma. El factor de riesgo más significativo para las formas esporádicas (no hereditarias) de melanoma cutáneo debe considerarse la exposición de la piel a la radiación ultravioleta de tipo B (longitud de onda 290 - 320 nm) y tipo A (longitud de onda 320-400 nm). Al mismo tiempo, la sensibilidad de la piel a la exposición a los rayos UV difiere en las personas y se puede clasificar en 6 tipos, donde 1 y 2 son los más sensibles (y, en consecuencia, la probabilidad de quemaduras solares), y 5 y 6 son los menos. . También se considera que otros factores de riesgo son la presencia de más de 10 nevos displásicos, la presencia de más de 100 nevos adquiridos comunes, cabello rojo (generalmente asociado con 1 tipo de foto de piel), exposición intensa recurrente a la radiación solar ultravioleta (quemaduras solares) en infancia. También deben tenerse en cuenta factores de riesgo como la presencia de un nevo congénito gigante o congénito (área de más del 5% del área del cuerpo), antecedentes familiares de melanoma cutáneo, antecedentes personales de melanoma cutáneo, síndrome del nevo displásico, uso de terapia PUVA. (para psoriasis), xeroderma pigmentosa, inmunodeficiencia congénita o adquirida (por ejemplo, después de un trasplante de órganos u otras enfermedades asociadas con la necesidad de tomar inmunosupresores). Los factores de riesgo del melanoma en otros sitios (p. Ej., Melanoma mucoso, melanoma acral, melanoma uveal) no se conocen bien

En 2014, 9493 personas enfermaron de melanoma cutáneo en la Federación de Rusia. La tasa de incidencia bruta (ambos sexos) fue de 6,5 por 100.000 habitantes, la tasa estandarizada fue de 4,2 por 100.000 habitantes (4, 4 y 3, 6 en mujeres y hombres, respectivamente). En la estructura de la incidencia de melanoma cutáneo en 2014 fue de 1,4% en hombres y 1,9% en mujeres. El aumento de la incidencia fue del 8,3% en los hombres (4º a 5º lugar en cuanto al aumento) y del 10% en las mujeres (8º lugar en cuanto al aumento). La edad media de los pacientes fue de 61,2 años. Tasa aproximada de mortalidad (ambos sexos) 2,5 por 100.000 habitantes, estandarizada 1,5 por 100.000 habitantes (1, 3 mujeres y 1, 8 hombres). La edad media de los fallecidos es de 63,5 años. La tasa de mortalidad en el primer año fue del 11,9% (frente al 13,1% en 2011). La proporción de pacientes con estadios I y II en el momento del diagnóstico alcanzó el 74,3% en 2014. A finales de 2014, había 79,945 pacientes en observación (54,8 por 100.000 habitantes), 45686 pacientes fueron observados durante 5 años o más. (57, 2 El índice de acumulación contingente fue de 9, 1 (en comparación con 8, 4 en 2011) y la tasa de mortalidad fue de 4.3% (en comparación con 4.6% en 2011).

Melanoma maligno de la piel (C43, C51, C60.9, C63.2):

C43.0 Melanoma maligno de labio
C43.1 Melanoma maligno de párpado, incluidas adherencias de párpados
C43.2 Melanoma maligno de oído y conducto auditivo externo
C43.3 Melanoma maligno de otras partes de la cara y las no especificadas
C43.4 Melanoma maligno de cuero cabelludo y cuello
C43.5 Melanoma maligno del tronco (incluida piel de la región perianal, piel del ano y zona fronteriza, piel de la mama
C43.6 Melanoma maligno de extremidad superior, incluido hombro
C43.7 Melanoma maligno de extremidad inferior, incluida cadera
C43.8 Melanoma maligno de piel más allá de uno o más de los sitios anteriores
C43.9 Melanoma maligno de piel, no especificado
Neoplasias malignas de pene, no especificadas (C60.9)
Neoplasias malignas del escroto (C63.2)
Neoplasia maligna de vulva (C51)

Metástasis de melanoma sin un foco primario identificado:

Neoplasia maligna secundaria y no especificada de ganglios linfáticos (C77.0 - C77.9) (para casos de metástasis de melanoma recién diagnosticado a ganglios linfáticos sin un foco primario identificado)
Neoplasia maligna secundaria de los órganos respiratorios y digestivos (C78)
Neoplasia maligna secundaria de otros sitios (C79)
Neoplasia maligna secundaria de piel (C79.2)
Neoplasia maligna secundaria del cerebro y meninges (C79.3)

Melanoma primario de otras localizaciones:

Neoplasia maligna del ojo y sus anexos (C69)
Neoplasias malignas del sistema digestivo (C15-C26)
Neoplasias malignas de órganos genitales femeninos (C51-C58)

Tipos morfológicos

melanoma superficial de la piel que se extiende
melanoma de la piel como lentigo maligno
melanoma nodular de la piel
melanoma subungueal de la piel
melanoma acral-lentiginoso de la piel

Los tipos morfológicos no afectan de forma independiente el pronóstico del curso de la enfermedad (solo a través de la relación con el grosor del tumor de Breslow y la ulceración del tumor), pero el conocimiento de las diversas variantes clínicas del desarrollo del melanoma cutáneo puede ser útil en la etapa del examen. para el diagnóstico diferencial con neoplasias cutáneas benignas.

Melanoma superficial

El tumor maligno de origen melanocítico más común en la población blanca, caracterizado en la etapa inicial de desarrollo por extenderse a lo largo de la superficie de la piel. El melanoma superficial representa el 70% de los melanomas en la población blanca y el 60% de todos los tipos de melanomas. La enfermedad se presenta entre las edades de 30 a 50 años, más a menudo en mujeres.

Aparece una mancha (o una pápula aplanada) con un diámetro de 2-3 mm en la piel externamente sin cambios, que aumenta gradualmente. La lesión adquiere una forma ovalada o irregular, a menudo con una o más depresiones ("bahías"). La compactación se desarrolla gradualmente, se forma una placa asimétrica con límites claros, uniformemente elevada por encima del nivel de la piel. El diámetro promedio es de 8-12 mm, las primeras formaciones, de 5 a 8 mm, las posteriores, de 10 a 25 mm.

A medida que el tumor crece, la superficie de la lesión se vuelve irregular, con baches, costras, se lesiona fácilmente, sangra, pueden aparecer nódulos El color está representado por una combinación de marrón, marrón oscuro, azul, negro y rojo, y en las áreas de regresión - gris y gris azulado ...

Cualquier localización. El tumor ocurre con mayor frecuencia en la parte superior de la espalda en ambos sexos, en las mujeres se observa con mayor frecuencia en la parte inferior de las piernas, en los hombres, en la parte frontal de los muslos y el tronco. El desarrollo del tumor toma de 1 a 2 años.

Lentigo-melanoma

Tumor maligno origen melanocítico, formado en el sitio del lentigo maligno Ocurre en la mitad de los casos mayores de 65 años. La tasa de incidencia más alta entre los representantes de la raza caucásica con fotosensibilidad cutánea de tipos I, II y III, representa el 5-10% de todos los melanomas cutáneos.

El lentigo maligno, que es un precursor del lentigo melanoma, es una mancha única, completamente plana, con coloración desigual en varios tonos de marrón y negro. La aparición de una pápula o un ganglio en la superficie de una mancha significa la invasión de las células tumorales en la dermis y la transición de la enfermedad a la siguiente etapa - lentigo melanoma Este proceso lleva varios años, a veces hasta 10-20.

La lesión tiene una forma irregular, que recuerda a un mapa geográfico con "bahías" y "penínsulas", bordes desiguales con tamaños de 3 a 20 cm y más. Sobre el fondo de una mancha plana, hay pápulas o nódulos de color marrón oscuro, negro, a veces con un tinte rosado, focos blanco-grisáceos de regresión tumoral y áreas azules (acumulaciones de melanocitos en la dermis).

La neoplasia se localiza con mayor frecuencia en áreas abiertas de la piel: cara, cuello, antebrazos, superficie trasera cepillos, espinillas.

Melanoma nodular

Tumor maligno de origen melanocítico, caracterizado por un ganglio. Representa del 14 al 20% de todos los casos de melanoma. El tumor se presenta principalmente en representantes de la raza caucásica de mediana edad. Desarrollo de un tumor en piel limpia o de un nevo pigmentado tarda de 6 a 18 meses.

El desarrollo del melanoma nodular comienza inmediatamente con la fase de crecimiento vertical. El tumor se eleva uniformemente por encima del nivel de la piel y es una placa gruesa y con crecimiento exofítico: un nódulo redondo protuberante que se asemeja a un "arándano" o pólipo. El color suele ser uniforme, azul oscuro o negro azulado, las formaciones polipoides a veces son rosadas (pigmentadas) con un tinte marrón.

La lesión en las primeras etapas tiene un tamaño de 1-3 cm, en el futuro puede aumentar La forma del melanoma es correcta, ovalada o redonda, con límites claros. Con el tiempo, la superficie del tumor puede ulcerarse y cubrirse con costras sanguinolentas. A menudo, se desarrollan nódulos negros (focos metastásicos) alrededor del melanoma.

Se localiza principalmente en áreas del cuerpo que están relativamente poco expuestas a los rayos del sol. En las mujeres, a menudo se encuentra en las espinillas.

Melanoma palmo-plantar

Melanoma subungueal

Melanoma lentiginoso acral en el área del lecho ungueal, que se desarrolla a partir de la matriz ungueal. Ocurre entre las edades de 20 a 80 años (edad media 55 años). La proporción de melanomas cutáneos varía del 2,5 al 3,5% de los casos. Riesgo factores - trauma, síndrome nevo displásico.

Los dedos se ven afectados 2 veces más a menudo que los pies, mientras que en el 80% de los casos el primer dedo sufre, probablemente debido a su mayor trauma y exposición a la radiación ultravioleta. En los pies, el melanoma subungueal también se localiza predominantemente en el primer dedo del pie, con menos frecuencia en el segundo y tercer dedo.

Se caracteriza por una mancha subungueal o franjas longitudinales de color marrón o azul oscuro asociadas a la pigmentación de la cutícula adyacente, gradualmente se destruye y rechaza la placa ungueal en la zona de pigmentación. En su lugar, hay un rápido crecimiento de granulaciones, a veces en forma de hongo, de color negro azulado con infiltración de los tejidos subyacentes y circundantes. Un signo patognomónico asociado con el melanoma en etapa tardía es el síntoma de Gutchinson (pigmentación en el eponiquio posterior).

El melanoma es más benigno en los dedos de los pies que en los dedos de las manos.

Melanoma de la mucosa oral

Melanoma del ojo

Melanoma del pene

Melanoma de vulva

Melanoma anorrectal

La frecuencia es del 1, 0-1, 5% entre todos los melanomas y del 0, 25-1, 8% entre todas las neoplasias malignas de esta localización. La enfermedad se presenta en diferentes grupos de edad, pero con mayor frecuencia en personas de 40 a 70 años. La membrana mucosa del recto, la región perianal y el ano se ven afectados. Los síntomas son inespecíficos, con mayor frecuencia sangre en las heces y dolor en el ano. Clínicamente, en los melanomas del ano y región perianal, se observan manchas planas de forma irregular, pápulas, nódulos de color marrón oscuro o negro, con menor frecuencia de color púrpura cereza. A menudo hay áreas de despigmentación y formas pigmentadas. Se caracteriza por metástasis linfocítica y hematógena precoz a la linfa inguinal ganglios, hígado, pulmones, huesos y áreas distantes de la piel del cuerpo.

Melanoma no pigmentado

Melanoma desmoplásico

Tumor melanocítico maligno, que clínicamente se parece al melanoma no pigmentado, con características histológicas especiales: proliferación pronunciada de fibroblastos junto con proliferación insignificante (o incluso ausente) de melanocitos atípicos en el borde de la epidermis y dermis y neurotropismo (concentración de crecimiento tumoral alrededor de la fibras nerviosas). de lentigo maligno, con menos frecuencia de melanoma lentiginoso acral o de extensión superficial.

Ocurre a la edad de 30-90 años (edad promedio de 56 años), más a menudo en mujeres con fotosensibilidad cutánea de los tipos I, II y III. Crecimiento lento; en las primeras etapas, una mancha parecida a un lentigo de color irregular, contra la cual a veces se pueden ver pequeños nódulos azul grisáceos. En una etapa posterior, un nódulo duro, generalmente pigmentado o ligeramente pigmentado. En el 85% de los casos, se localiza en la cabeza y el cuello, con mayor frecuencia en la cara, ocasionalmente en el tronco, manos y pies.

Debido a la falta de características signos clínicos y límites claros, el diagnóstico de melanoma desmoplásico generalmente se hace tarde. Después de la extirpación del melanoma desmoplásico, la mitad de los pacientes desarrollan recidiva local, generalmente en los primeros 3 años, y en algunos tumores recidivantes múltiples. Las metástasis en los ganglios linfáticos ocurren con menos frecuencia que las recaídas, en aproximadamente el 20% de los pacientes.

Melanoma neurotrópico

Melanoma infantil

El melanoma en niños se divide en infantil (desde el momento del nacimiento hasta el año de edad), melanoma de la infancia (desde el primer año hasta el inicio de la pubertad) y adolescente (de 13 a 16 años).

En 50-92% de los casos, el melanoma en niños se desarrolla en el sitio de nevos melanocíticos gigantes congénitos durante los primeros 5 años de vida, el riesgo de desarrollar melanoma durante la vida se estima en 6-7%. En los niños con pequeños nevos congénitos, el riesgo de melanoma también aumenta de 3 a 10 veces.

En la piel sana, el melanoma en los niños prácticamente no se desarrolla. A veces, el tumor puede desarrollarse en niños con nevos melanocíticos displásicos, antecedentes familiares de melanoma, xeroderma pigmentosa y después de inmunosupresión. Los casos familiares representan alrededor del 10% y se desarrollan antes de lo habitual. Un papel importante en la aparición de melanomas se asigna a la exposición intensa a la radiación ultravioleta a la radiación ultravioleta.

Melanoma infantil enfermedad rara y se observa en el 0,3% de los casos entre los niños con otros tumores malignos. Con mayor frecuencia, el melanoma se observa en niños de 4 a 6 años y de 11 a 15 años. La proporción de niños a niñas es de 1: 1, 5

Los melanomas que se desarrollan antes de los 16 años se presentan con mayor frecuencia en el tronco (50%), con menos frecuencia en las extremidades inferiores (20%), cabeza, cuello (15%) y extremidades superiores (15%). Los tamaños varían de 0,5 a 7 cm o más en los melanomas que crecen a partir de nevos pigmentados gigantes. Apariencia las neoplasias son diversas. En el 95% de los pacientes, el melanoma tiene una base amplia, el color varía de negro a color de piel normal.

Melanoma congénito

Melanoma tipo Spitz

Melanoma polipoide

Melanoma metastásico

La confirmación histológica es obligatoria para la estadificación del melanoma. La evaluación del estado de los ganglios linfáticos para establecer el estadio se realiza mediante un examen clínico y estudios instrumentales.

Niveles de Clark

Nivel I: las células de melanoma se encuentran dentro de la epidermis y la naturaleza de la invasión corresponde al melanoma in situ;
Nivel II: el tumor destruye la membrana basal e invade las secciones superiores de la dermis papilar;
Nivel III: las células de melanoma llenan toda la capa papilar de la dermis, pero no penetran en la malla;
Nivel IV: invasión de la capa reticular de la dermis;
Nivel V: invasión del tejido graso subyacente

Espesor del melanoma de Breslow

Distancia desde el borde superior del tumor hasta su capa más profunda.

Un tumor con un grosor del componente dérmico inferior a 0,75 mm;
0,75 mm - 1,5 mm;
1,51 mm - 3,0 mm;
3,0 mm - 4,0 mm;
Más de 4.0 mm

Criterio T

Refleja la prevalencia del tumor primario. La clasificación de acuerdo con el criterio T es posible solo después de la extirpación del tumor primario y su examen histológico:

pT X: datos insuficientes para evaluar el tumor primario (incluidos los casos de regresión espontánea del tumor, así como errores durante la extirpación quirúrgica del tumor).
pT 0 - sin tumor primario
pT i s - melanoma in situ (nivel de invasión según Clark I) (hiperplasia melanocítica atípica, displasia melanocítica grave, tumor maligno no invasivo).
pT1 - Tumor de espesor de Breslow< 1 мм
pT 1a - nivel de invasión según Clark II o III sin ulceración tumoral
pT 1b - nivel de invasión según Clark IV o V o la presencia de ulceración tumoral
pT 2 - grosor de Breslow del tumor 1 mm y< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
pT 3 - grosor de Breslow del tumor 2 mm y< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
pT 4 - grosor de Breslow del tumor 4 mm pT 4a - sin ulceración del tumor pT 4b - presencia de ulceración del tumor

Criterio N

Indica la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Se deben considerar los ganglios linfáticos regionales para los tumores ubicados principalmente en un lado del cuerpo (izquierdo o derecho):

Cabeza, cuello: ganglios linfáticos parótidos, submandibulares, cervicales y supraclaviculares ipsilaterales
Pared torácica: ganglios linfáticos axilares ipsolaterales
Miembro superior: ganglios linfáticos cubitales y axilares ipsolaterales
Abdomen, espalda baja y glúteos: ganglios linfáticos inguinales ipsilaterales
Miembro inferior: ganglios linfáticos poplíteos e inguinales ipsolaterales
Margen del ano y piel perianal: ganglios linfáticos inguinales ipsilaterales
Si el tumor está ubicado en las áreas fronterizas, los ganglios linfáticos de ambos lados pueden considerarse regionales.

Hitos anatómicos de las zonas fronterizas para definir las cuencas linfáticas regionales

Areas	Línea de borde (4 cm de ancho)
Mitades izquierda y derecha	Línea media del cuerpo
Cabeza y cuello / pared torácica	Clavícula - acromion - borde superior hombro
Pared torácica / miembro superior	Hombro - Axila - Hombro
Pared torácica / abdomen, espalda baja o nalgas	Frente: distancia media entre ombligo y arco costal; Detrás: borde inferior de la vértebra torácica (proceso tranversal)
Vientre, espalda baja o glúteos miembro inferior	Pliegue inguinal - trocánter mayor -a ranura anual
Si se encuentran metástasis en los ganglios linfáticos externos las zonas regionales especificadas de metástasis deben clasificarse como metástasis a distancia.
N x: datos insuficientes para evaluar los ganglios linfáticos regionales. N 0: sin lesiones de los ganglios linfáticos regionales

N 1: metástasis en 1 ganglio linfático regional.
N 1a-micrometástasis en 1 ganglio linfático regional (clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico y visualización, no determinado).
N 1b: macrometástasis en 1 ganglio linfático regional (determinado clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico y visualización).
N 2: metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales o solo metástasis satélite o de tránsito
N 2a- micrometástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales (clínicamente, incluidos los métodos de diagnóstico y visualización instrumentales, indetectables).
N 2b: macrometástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales (determinados clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico e imágenes).
N 3: metástasis en más de 3 ganglios linfáticos regionales, o conglomerados de ganglios linfáticos, o metástasis satélite / de tránsito en presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

Los satélites son exámenes de detección de tumores o nódulos (macro o microscópicos) dentro de los 2 cm del tumor primario. Las metástasis de tránsito son metástasis a la piel o al tejido subcutáneo a una distancia de más de 2 cm del tumor primario pero que no se extienden más allá de los ganglios linfáticos regionales.

Criterio M

Caracteriza la presencia o ausencia de metástasis a distancia.

M 0: sin metástasis a distancia.
M 1 - la presencia de metástasis a distancia.
М 1а: metástasis en la piel, el tejido subcutáneo o los ganglios linfáticos (excepto los regionales) con un nivel normal de LDH en sangre;
Metástasis pulmonares M 1b con niveles normales de LDH en sangre;
М 1с - metástasis a cualquier otro órgano, o cualquier localización de metástasis con un nivel de LDH más alto límite superior rango normal.

Las metástasis de melanoma cutáneo sin un foco primario identificado en los ganglios linfáticos periféricos de una región deben clasificarse como estadio III (III Tx)

Etapas del melanoma

Etapa	Criterio T	Criterio N	Criterio M
0	pT es	N0	M0
I A	pT 1a	N0	M0
Yo B	pT 1b	N0	M0
Yo B	pT 2a	N0	M0
II A	pT 2b	N0	M0
II A	pT 3a	N0	M0
II B	pТ 3b	N0	M0
II B	T 4a	N0	M0
II C	pT 4b	N0	M0
III A	pT 1a - pT 4a	N1a o N2a	M0
III B	pT 1b - pT 4b	N1a o N2a	M0
	pT 1a - pT 4a	N1b o N2b	M0
	pT 1a - pT 4a	N2c	M0
III C	pT 1b - pT 4b	N1b o N2b	M0
	pT 1b - pT 4b	N2c	M0
	pT cualquiera	N3	M0
IV	pT cualquiera	cualquier N	cualquier M1

Examen físico

Se recomienda recopilar las quejas y la anamnesis del paciente para identificar los factores que pueden afectar la elección de las tácticas de tratamiento, los métodos de diagnóstico y la prevención secundaria.Cuando un paciente se pone en contacto por primera vez con quejas de una neoplasia pigmentada de la piel, se recomienda encarecidamente. para ampliar el área de examen y evaluar el estado de todos los tegumentos de la piel (incluida la parte vellosa de la cabeza y el pie). Se pueden encontrar múltiples tumores primarios sincrónicos (melanomas y tumores de piel no melanoma) en el 5-10% de los pacientes.

El examen del paciente se recomienda para médicos con las habilidades de diagnóstico temprano de neoplasias malignas de la piel. El uso de microscopía de epiluminiscencia (dermatoscopía), tomografía de coherencia óptica puede aumentar significativamente la precisión de los diagnósticos no invasivos y reducir la necesidad de biopsia. , pero solo pueden recomendarlo especialistas capacitados en este método. Se recomienda incluir una evaluación del estado de los ganglios linfáticos regionales en el examen.

Regla ABCD

Sistema de reconocimiento de melanoma de 7 puntos

1	Cambio de talla	Cambio de tamaño, volumen
2	Cambio de forma	Cambio de forma, forma
3	Cambio de color	Cambio de color
4	Inflamación	Inflamación
5	Costras o sangrado	Costras o sangrado
6	Cambio sensorial	Cambio de sensaciones, sensibilidad.
7	Diámetro	Diámetro superior a 7 mm

Regla de FIGARO - Seis signos de melanoma

Fla forma es convexa, elevada por encima del nivel de la piel, que se ve mejor con iluminación lateral. El melanoma in situ y el melanoma acral-lentiginoso son planos
Ycambio de tamaño, crecimiento acelerado: uno de los signos más importantes del melanoma
relos márgenes son incorrectos: el tumor tiene bordes "cortados"
Ysimetría: la mitad del tumor no se parece a la otra
Rel tamaño es grande: el diámetro del tumor generalmente excede el diámetro del lápiz (6 mm)
ACERCA DEpintura irregular: áreas irregulares de color marrón, negro, gris, rosa y blanco

En función de los resultados del análisis de las quejas, la historia y los datos del examen físico, se recomienda tomar una decisión sobre la conveniencia del diagnóstico invasivo (biopsia) de la neoplasia.

Dermatoscopia


Red de pigmentos atípica	Vasos atípicos

Velo azul y blanco	Pigmentación desigual

Puntos y glóbulos incorrectos	Pseudópodos

Estructuras de regresión

Diagnóstico de laboratorio

Previo a la confirmación morfológica del diagnóstico, no se recomienda el diagnóstico de laboratorio, a menos que la patología intercurrente o el estado general del paciente lo requiera para una biopsia segura. Al confirmar el diagnóstico, se recomienda realizar: análisis de sangre clínicos y bioquímicos (incluida la determinación del nivel de lactato deshilogenasa), marcador tumoral S100b.

Diagnóstico instrumental

En presencia de indicaciones apropiadas (síntomas), las medidas de diagnóstico (incluido el diagnóstico por radiación) se llevan a cabo en su totalidad, independientemente de la etapa de la enfermedad. Ante la ausencia de síntomas para detectar metástasis latentes, se recomienda realizar pruebas diagnósticas de varios volúmenes según el estadio de la enfermedad (establecido por los datos del examen clínico y el informe histológico), reflejando el riesgo de detectar metástasis regionales y a distancia.

Al confirmar el diagnóstico de melanoma cutáneo con base en los datos de la biopsia, las medidas de diagnóstico recomendadas se resumen en la siguiente tabla.

Plan de exploración en función de los resultados de la biopsia de la neoplasia de piel pigmentada y el examen clínico.

Etapa	Instrumental diagnóstico	Laboratorio diagnóstico	Biopsia perro guardián ganglio linfático	Molecularmente genético pruebas
0, I, IIA	Ecografía de regional ganglios linfáticos Haz diagnósticos no recomendado, si no síntomas	No	Sí para grosor tumores 1, 5 mm y más)	No
IIB, IIC, III	Ecografía de regional ganglios linfáticos Diagnóstico por radiación en resonancia magnética de volumen completo de la cabeza cerebro con contraste i / v (para estadio III)	LDH, S100 General y bioquímico análisis sangre	Sí para etapas IIB, IIC)	Prueba de mutación BRAF puede ser ofrecido
IV	Ecografía de regional ganglios linfáticos Diagnóstico por radiación completo Volumen de resonancia magnética del cerebro con en / en contraste (para estadio III)	LDH, S100 General y análisis bioquímicos sangre	No	Prueba de mutación BRAF obligatorio (a melanoma piel), en ausencia de una mutación en el gen Prueba BRAF para mutación en gen CKIT

Antes de la confirmación morfológica del diagnóstico, no se recomienda el diagnóstico instrumental, salvo que la patología intercurrente o el estado general del paciente lo requiera para una biopsia segura. El plan de tratamiento y examen no debe elaborarse hasta que se obtengan los datos del examen histológico.

Se recomienda realizar la cantidad óptima de diagnósticos de radiación: para evaluar el estado del tórax, los órganos abdominales y pélvicos - tomografía computarizada órganos del pecho, cavidad abdominal y pelvis pequeña. El contraste intravenoso debe realizarse en todos los casos, a menos que se identifiquen contraindicaciones para la administración de agentes de contraste que contienen yodo. En este caso, la TC con contraste intravenoso puede sustituirse por RM con contraste intravenoso. Para excluir o evaluar la dinámica de las lesiones metastásicas de los pulmones, no se requiere contraste intravenoso. Alternativamente, se puede utilizar PET-CT con FDG en el modo de "cuerpo entero". ... En este caso, el estudio se puede reemplazar con una tomografía computarizada del cerebro con contraste intravenoso. Si es imposible realizar una resonancia magnética del cerebro con contraste intravenoso (el tiempo de espera para una cola para examen es de más de 1 mes), se permite realizar una tomografía computarizada del cerebro con contraste intravenoso.

No se recomienda una tomografía computarizada del cerebro sin realce de contraste intravenoso.
Se recomienda realizar una resonancia magnética del cerebro dentro de los 2 meses. después de la confirmación histológica del diagnóstico de "melanoma de piel" estadio IIB y superior.
Se recomienda realizar una gammagrafía ósea si sospecha una lesión metastásica de los huesos del esqueleto.
Se recomienda realizar una biopsia bajo la supervisión de ecografía / TC si se sospecha metástasis en TC o RM en los casos en que su confirmación cambie fundamentalmente las tácticas de tratamiento.

Biopsia

Para confirmar el diagnóstico, así como para elaborar un plan adicional de exámenes y tratamiento, en la primera etapa es posible utilizar una biopsia por escisión de una lesión pigmentada sospechosa con una muesca de no más de 5 mm (una muesca aceptable es desde 1-3 mm (0, 1 - 0, 3 cm)). La biopsia de espesor total (ya sea escisión elíptica o biopsia por punción incisional) siempre debe preferirse a la resección plana (con cuchilla), incluidas las lesiones exofíticas.

Se recomienda orientar las incisiones cutáneas hacia el colector linfático paralelo más cercano. vasos linfáticos piel (en lugar de líneas dérmicas o pliegues naturales) para que la re-escisión de la cicatriz (si es necesario) se pueda realizar sin dificultad.

La biopsia por escisión de una lesión pigmentada plana sospechosa se puede realizar de forma segura utilizando anestesia de infiltración local. En este caso, se recomienda evitar dañar la neoplasia extraída antes de su escisión.

Si se confirma el diagnóstico de melanoma cutáneo, la cicatriz después de la biopsia se extirpa con una gran sangría en un plazo de 4 a 8 semanas, según las características histológicas del tumor.

Examen histológico

Características obligatorias:

determinación del grosor máximo del tumor en mm según Breslow;
determinación del nivel de invasión según Clark;
una indicación de la presencia o ausencia de ulceración del tumor primario;
determinación del índice mitótico (el número de mitosis por 1 mm 2) en el grosor del tumor hasta 1 mm inclusive;
evaluación de los márgenes de resección periféricos y profundos para detectar la presencia de células tumorales.
la presencia de metástasis transitorias o satélite;

Características adicionales:

localización del tumor
presencia o ausencia de regresión espontánea
neurotropismo;
desmoplasia;
infiltración linfoide
subtipo histológico
invasión angiolinfática

Criterios para el diagnóstico histológico de melanoma:

población heterogénea de células;
la presencia de áreas de polimorfismo pronunciado;
alta celularidad del tumor con una disposición cercana de células;
la presencia de mitosis atípicas, así como mitosis en secciones profundas del tumor;
respuesta inflamatoria severa.

Tipos histológicos de melanoma:

El tipo epitelial está representado por células de gran tamaño, redondas o poligonales, siempre con abundante citoplasma ligeramente rosado, que a menudo contiene una gran cantidad de pigmento abultado. Los núcleos celulares son grandes, irregularmente redondeados, con nucléolos distintos, polimorfismo pronunciado e hipercromía. Las células están dispuestas de forma suelta, en grupos y, a menudo, contienen gránulos de color marrón del pigmento de melanina. Las mitosis son muy características.
El tipo de células fusiformes está representado por células alargadas con núcleos alargados, que son polimórficos en intensidad de color y tamaño. El citoplasma es de color rosa claro, contiene pequeños gránulos polvorientos de pigmento melanina. Las células, que forman estructuras de haces sueltos, tienden a disociarse, es decir, por lo general no se adhieren entre sí.
El tipo no celular (de células pequeñas) se caracteriza por células de pequeño tamaño, de forma redonda con un gran núcleo que ocupa toda la célula, de modo que el citoplasma es casi invisible o se puede rastrear en forma de borde estrecho. . Casi no hay pigmento en las células. Las mitosis son difíciles de distinguir. Las células parecen no estar conectadas entre sí y están ubicadas como en grupos reducidos. Los melanomas de la variante no celular son difíciles de diagnosticar con un nevo intradérmico.
Los tipos de células mixtas son varias combinaciones de tipos epiteliales, fusiformes y no celulares.

Características histológicas de algunas formas de melanomas:

Melanoma de extensión superficial.En el corte que atraviesa la parte plana del tumor, se determinan grandes melanocitos atípicos, similares a las células de Paget. Se localizan en todo el espesor de la epidermis, individualmente o en nidos (displasia melanocítica del tipo pagetoide). El nódulo está formado por melanocitos atípicos muy grandes con abundante citoplasma, en los que a menudo se ven pequeños gránulos de melanina distribuidos uniformemente. A veces, en los nódulos hay melanocitos atípicos pequeños y en forma de huso. Los melanocitos atípicos se tiñen inmunohistoquímicamente para la proteína S100 y para el antígeno de melanocitos HMB 45.
Lentigo-melanomaLos melanocitos en un tumor, por regla general, son atípicos, de varias formas, ubicados en una fila a lo largo de la capa basal de la epidermis. En algunos lugares, los melanocitos atípicos penetran en la dermis y forman grandes nidos en ella. Caracterizado por lesión temprana del epitelio de las áreas superficiales de los apéndices cutáneos, especialmente folículos pilosos
Melanoma nodular.El tumor se origina en los bordes de la epidermis y la dermis, desde donde comienza inmediatamente la invasión de las células tumorales hacia la dermis (crecimiento vertical). El crecimiento radial está prácticamente ausente y el componente intraepidérmico del tumor está representado solo por un pequeño grupo de células. En el corte, que se aleja del nódulo, no hay melanocitos atípicos en la epidermis. En el tumor pueden estar presentes células epitelioides grandes, células fusiformes y pequeños melanocitos atípicos, o una mezcla de estos tres tipos de células. Los melanocitos atípicos se tiñen inmunohistoquímicamente para la proteína S100 y el antígeno de melanocito HMB 45.
Melanoma palmo-plantarSe caracteriza por una infiltración linfocítica pronunciada en el borde de la dermis y la epidermis. Los melanocitos de proceso grande se encuentran a lo largo de la capa basal de la epidermis y a menudo penetran en la dermis a lo largo de los conductos de las glándulas sudoríparas merocrinas, formando grandes nidos. Los melanocitos atípicos de la dermis suelen tener una forma fusiforme y, por tanto, histológicamente se parecen al melanoma desmoplásico.
Melanoma subungueal.Se distingue por un gran grosor (el grosor medio del tumor tras su extirpación es de 4,8 mm y en el 79% de los casos el nivel de invasión según Clark es IV).
Melanoma no pigmentado.El tumor invade rápidamente los tejidos subyacentes (tejido adiposo) y se distingue por un grosor significativo. En las células tumorales, incluso con el microscopio óptico más cuidadoso, no se pueden detectar signos de pigmento de melanina. Para verificar el diagnóstico, se requieren tinciones histoquímicas que revelen precursores de melanina no teñidos (reacción DOPA, reacción de Fontana-Masson, etc.) o estudios inmunohistoquímicos
El melanoma es desmoplásico.Proliferación de melanocitos atípicos en el borde de la epidermis y la dermis. Los melanocitos se disponen de forma irregular o forman nidos. La imagen se asemeja a un lentigo maligno. El tumor está formado por haces de células alargadas que se asemejan a fibroblastos, que están separados por capas de tejido conectivo. El pleomorfismo de los elementos celulares suele estar mal expresado, pocas mitosis. Las áreas con marcada diferenciación hacia las células de Schwann se identifican y son indistinguibles de los schwannomas. El tumor se caracteriza por una profundidad considerable, las células fusiformes se encuentran dispersas en la matriz de colágeno, que se tiñen inmunohistoquímicamente para la proteína S100. A veces, en estas células se encuentran melanosomas y premelanosomas libres. Pequeños grupos de linfocitos se encuentran en la parte marginal del tumor El melanoma desmoplásico se caracteriza por neurotropismo: las células tumorales, similares a los fibroblastos, se localizan dentro del endoneuro y alrededor de los nervios pequeños. El tumor suele tener más de 2 mm de grosor. Suelen encontrar cambios concomitantes característicos del daño cutáneo severo por la luz solar.

marcada proliferación de fibroblastos junto con poca (o ninguna) proliferación de melanocitos atípicos en el borde de la epidermis y la dermis;
neurotropismo, es decir, la concentración de crecimiento tumoral alrededor fibras nerviosas;
la presencia de células fusiformes en la matriz de colágeno, teñidas inmunohistoquímicamente para la proteína S100 (la tinción para el antígeno de melanocitos HMB 45 puede ser negativa).

Melanoma neurotrópico. Es esencialmente un melanoma de células fusiformes o desmoplásico. Además de diseminarse a lo largo de los espacios perineurales y la participación de los nervios en el proceso tumoral, tiene una diferenciación neural obvia. Está representado por campos tumorales donde las células fusiformes tienen núcleos retorcidos y se insertan en el estroma fibroso

Otros diagnósticos

En caso de melanoma cutáneo y metástasis de melanoma sin un foco primario identificado, se recomienda analizar una muestra de biopsia del tumor (o l / u o tumor primario extraído previamente [si el material cumple con los requisitos de laboratorio para determinar de manera confiable la presencia o ausencia de cambios genéticos moleculares]) para una mutación en el gen BRAF (exón 15), si se diagnostican o sospechan metástasis a distancia de melanoma, esto puede afectar la elección de un agente dirigido en el tratamiento del proceso metastásico.

En ausencia de una mutación en el gen BRAF, se recomienda realizar un análisis de una muestra de biopsia de tumor para una mutación en el gen CKIT (exones 8, 9, 11, 13, 15, 18), si hay metástasis a distancia de melanoma son diagnosticados o sospechados, esto puede afectar la elección de un agente dirigido en el tratamiento del proceso metastásico.

En caso de melanoma de las membranas mucosas, se recomienda realizar un análisis de una muestra de biopsia tumoral para una mutación en el gen en el gen CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 exones), si hay metástasis a distancia de se diagnostican o sospechan melanoma, esto puede afectar la elección de un agente dirigido en el tratamiento del proceso metastásico ... En ausencia de una mutación en el gen CKIT, se recomienda analizar la biopsia del tumor en busca de una mutación en el gen BRAF (exón 15).

Melanoma de extensión superficial

Nevos benignos
Nevos atípicos (displásicos)
Léntigo solar.

Lentigo-melanoma

Queratosis actínica pigmentada generalizada
Léntigo solar.
Queratosis seborreica: el color puede ser tan oscuro, pero el tumor está representado solo por pápulas o placas con una superficie verrugosa característica, en la que se ven pequeñas depresiones y quistes córneos; al raspar, se pela.
El lentigo senil, como el lentigo maligno, es una mancha, pero no es tan desigual y de color intenso, los colores negro y marrón oscuro no son característicos.

Melanoma nodular

Nevo no celular adquirido
La queratosis seborreica puede ser de color oscuro o negro, lo que hace que estos tumores epidérmicos se vean como un melanoma. Además, el melanoma puede ocurrir en el contexto de la forma verrugosa existente de nevo melanocítico congénito, cuya superficie está salpicada de grietas, lo que también le da un parecido externo a la queratosis seborreica. El melanoma nodular se diferencia en que crece más rápido y también puede sangrar. La queratosis seborreica tiene un signo patognomónico, que es la aparición en la superficie de la formación de múltiples folículos pilosos obstruidos: quistes córneos. La mayor dificultad en el diagnóstico diferencial la presenta una forma de queratosis seborreica como el melanoacantoma. Se parece al melanoma por su fuerte pigmentación.
El hemangioma venoso, como el melanoma nodular, puede ocurrir en pacientes mayores de 50 años. Este tumor vascular benigno se localiza con mayor frecuencia en la cara, los labios o las orejas en forma de una formación similar a un tumor de color negro y azul. Sin embargo, el melanoma está dominado por un tinte negro, mientras que el hemangioma es azul. El diagnóstico diferencial entre estos dos tumores es especialmente difícil por la ubicación del hemangioma venoso fuera de la cara.
El granuloma piógeno, como el melanoma nodular, puede tener la apariencia de una formación similar a un tumor de color marrón rojizo. Sin embargo, en el melanoma predominan las tonalidades marrones y negras y en el granuloma piógeno el rojo. Además, este último sangra fácilmente y se desarrolla muy rápidamente (puede crecer en una semana)
El sarcoma de Kaposi, como el melanoma nodular, puede estar representado por un nódulo marrón rojizo. Sin embargo, la primera enfermedad rara vez se manifiesta con un solo elemento, y un examen cuidadoso de la piel revela otras lesiones. Además, en el sarcoma de Kaposi predomina el color rojo azulado y en el melanoma el marrón y el negro.
Hemangioma cavernoso lesionado
Un trombo capilar (trombosis) de un vaso cutáneo localizado superficialmente, como el melanoma nodular, está representado por un nudo o nódulo de color negro o azul oscuro uniforme. El trombo capilar tiene una superficie lisa, límites claros, una textura suave a la palpación, se asemeja a un hemangioma trombosado. La neoplasia inicialmente aumenta rápidamente en 1-2 días y luego no cambia de tamaño. La inflamación de la piel alrededor de la lesión suele estar ausente.
Carcinoma de células basales pigmentado (consistencia más dura)
Nevo azul (aparece en la infancia)
El angiofibroma y el histiocitoma se pueden distinguir fácilmente del melanoma sobre la base de la densidad significativa y la limitación de las lesiones, su desarrollo muy lento (años). Estas nuevas estructuras tienen una forma redondeada, rara vez sobresalen por encima del nivel de la piel, sino que están, por así decirlo, soldadas a ella. Además, con el angiofibroma en el proceso de diascopia, la saturación de color del tumor cambia: se vuelve pálido, lo que no se observa en el melanoma.

Melanoma subungueal

Melanoniquia longitudinal
Nevo melanocítico
Hematoma subungueal: como el melanoma, persiste durante un año o más; sin embargo, a medida que la uña crece, el área oscura se desplaza gradualmente hacia el borde libre. El diagnóstico diferencial es sencillo recurriendo a la microscopía de epiluminiscencia (la precisión del método supera el 95%) El melanoma se caracteriza por la diseminación del pigmento en la propia placa ungueal, en la cutícula y en la superficie dorsal del dedo.
Onicomicosis (si la placa de la uña está destruida o hay pigmentación o hemorragia)

Melanoma palmo-plantar

Verruga plantar: al examinar el melanoma con una lámpara de Wood, está claro que la zona de hiperpigmentación se extiende mucho más allá de los límites de la neoplasia, determinada bajo iluminación normal.

Melanoma desmoplásico

Schwannoma maligno (neurilemoma anaplásico)
Nevo azul celular
Neurofibroma
Cicatriz

Tratamiento de estadios locales de la enfermedad (I-II)

La elección de un margen quirúrgico se realiza sobre la base de los resultados del examen morfológico, es decir, el grosor del tumor. Actualmente, con el escenario ya preparado, se recomienda hacer la siguiente sangría:

0,5 cm para melanoma in situ;
1,0 cm en el grosor del tumor según Breslow< 2 мм;
2,0 cm con un grosor tumoral de 2 mm.

Las opciones de resección modificadas con márgenes más pequeños son posibles para preservar la función del órgano en caso de melanoma de la piel de los dedos o la piel de la aurícula.

Se recomienda utilizar una biopsia por escisión de la formación de pigmento con una hendidura de no más de 0,5 cm para determinar el grosor del tumor en la primera etapa. Si se confirma el diagnóstico de CM, la cicatriz después de la biopsia se extirpa con un sangría grande dentro de 4-8 semanas.

Si no se realiza una biopsia escisional por la obviedad del diagnóstico, no se recomienda ampliar las hendiduras de los bordes visibles del tumor en más de 3 cm, ya que sin un conocimiento preciso de la microetapa esto conducirá a manipulaciones innecesarias asociadas con el cierre de la herida (por ejemplo, diferentes tipos plásticos complejos).

No se recomienda la linfadenectomía profiláctica de rutina ni la radioterapia preoperatoria tanto para los ganglios linfáticos regionales como para el área del tumor primario. Se recomienda realizar una biopsia del ganglio linfático centinela (BSGC) seguida de una linfadenectomía regional (si se detectan metástasis en el centinela tumor de ganglio linfático) con un grosor del tumor primario de 0 75 mm Breslow.

La biopsia de ganglio linfático centinela se realiza en instalaciones especializadas, equipadas con equipo y personal capacitado. Si la institución no tiene la capacidad técnica para realizar la BSGC, se recomienda un examen ecográfico completo de los ganglios linfáticos regionales, una biopsia por aspiración con aguja fina de las áreas del ganglio linfático sospechosas de metástasis. No se recomienda la linfadenectomía preventiva ni la radioterapia. se recomienda prestar especial atención al examen morfológico de los ganglios linfáticos remotos (centinela). de) los ganglios en la SLND: se recomienda encarecidamente realizar tantas secciones como sea posible, y además de la tinción con hematoxilina y eosina , use tinción inmunohistoquímica para marcadores específicos de melanoma (Melan A, Tyrosinase, S100, HMB45). Se recomienda realizar tinción inmunohistoquímica de forma rutinaria, incluso en ausencia de signos de lesiones metastásicas según tinción con hematoxilina y eosina.

En ausencia de la posibilidad de realizar una BSGC, se recomienda examinar los ganglios linfáticos regionales con el mayor cuidado posible, utilizando una ecografía para navegar hasta un ganglio linfático sospechoso, seguido de una punción con aguja fina y un examen citológico.

Tratamiento del melanoma cutáneo en estadio III

Los pacientes con melanoma cutáneo en estadio III representan un grupo heterogéneo de pacientes en términos de tácticas de tratamiento. Desde un punto de vista práctico, es necesario distinguir entre un proceso resecable y un proceso localmente avanzado irresecable (incluyendo conglomerados de ganglios linfáticos y / o metástasis de tránsito o satélite - variantes clínicas del estadio IIIB o IIIC). Se recomienda la escisión adecuada del tumor primario (si no se realizó previamente).

A los pacientes en los que se hayan identificado lesiones metastásicas de los ganglios linfáticos regionales como resultado de un procedimiento de biopsia del ganglio centinela se les recomienda ofrecer una linfadenectomía completa en el área anatómica donde se encontraron los ganglios centinela metastásicos.

Al realizar linfadenectomía en pacientes con melanoma en estadio III, se recomienda realizar la extirpación más completa del tejido de la región anatómica, en cuyos ganglios linfáticos se detectan metástasis de melanoma (por ejemplo, tejido del cuello Ib-V (Ia - según indicaciones), niveles I-III de fibra en la región axilar, ganglios linfáticos inguinales superficiales y profundos).

Con lesiones determinadas clínicamente de los ganglios linfáticos inguinales profundos, se debe prestar gran atención a los ganglios linfáticos ilíacos externos. Algunos investigadores en el caso de lesiones masivas de ganglios linfáticos inguinales profundos (más de 3) o lesiones del ganglio Pirogov-Rosenmüller-Cloquet recomiendan ampliar el alcance de la operación para extirpar los ganglios linfáticos ilíacos externos ipsilaterales, ya que la frecuencia de su daño puede alcanzar el 20-24%.

la cantidad de ganglios linfáticos extirpados;
el número de ganglios linfáticos afectados;
la naturaleza de la lesión de los ganglios linfáticos:
S daño parcial (número de ganglios linfáticos);
S lesión completa (número de ganglios linfáticos);
Germinación de la cápsula S (número de ganglios linfáticos).

Se recomienda ofrecer a los pacientes después de linfadenectomía radical en ausencia de contraindicaciones inmunoterapia adyuvante, informando al paciente de los posibles beneficios y limitaciones de este método de tratamiento.

Se recomienda ofrecer a los pacientes con alto riesgo de recidiva regional de linfadenectomía postradical, en ausencia de contraindicaciones, radioterapia postoperatoria profiláctica a la zona del colector linfático afectado, informando al paciente sobre los posibles beneficios y limitaciones de este método de tratamiento. .

Los estudios han demostrado que la radioterapia posoperatoria reduce el riesgo de recurrencia regional en pacientes de alto riesgo, pero no tiene ningún efecto sobre la supervivencia general. Los factores de alto riesgo de recurrencia regional incluyen:

participación de 4 o más ganglios linfáticos en el proceso tumoral;
germinación de metástasis fuera de la cápsula del ganglio linfático;

El régimen de radioterapia investigado en este caso fue de 48 Gy en 20 fracciones durante no más de 30 días.

Para determinar las indicaciones para el nombramiento de la terapia adyuvante, se recomienda evaluar el riesgo de progresión y muerte por melanoma cutáneo después de una cirugía radical. Para evaluar el riesgo se recomienda utilizar la clasificación TNM AJCC / UICC 2009, que incluye los principales factores pronósticos.

Se recomienda ofrecer a pacientes con riesgo alto e intermedio de progresión tras tratamiento quirúrgico radical (es decir, pacientes con estadios PV-III, es decir, con un grosor tumoral según Breslow 2,01-4,0 mm con ulceración superficial o con un grosor según Breslow 4, 01 mm y más, independientemente de la presencia de ulceración, o en presencia de lesiones de ganglios linfáticos regionales en ausencia de contraindicaciones inmunoterapia adyuvante, informando al paciente sobre los posibles beneficios y limitaciones de este método de tratamiento.

Hasta la fecha, se ha demostrado que existe un tratamiento adyuvante eficaz del melanoma cutáneo con interferón alfa 2 a, b (IFN alfa) recombinante y bloqueadores MCA del receptor CTLA4 (ipilimumab). Los resultados del metanálisis más reciente realizado en 2013 demuestran una mejora en la supervivencia libre de progresión con interferón alfa (riesgo relativo) \u003d 0,83; IC del 95% (intervalo de confianza) 0,78 a 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

No se recomienda en la práctica habitual (fuera del marco de los ensayos clínicos) en el modo adyuvante el uso de fármacos distintos a los de IFN alfa, incluido ipilimumab.
Para los pacientes que han sido operados radicalmente por metástasis a distancia de melanoma cutáneo, no se ha desarrollado en la actualidad. Se recomienda realizar una observación dinámica de dichos pacientes u ofrecer participación en ensayos clínicos (si corresponde).
No se recomienda realizar terapia adyuvante con IFN alfa en pacientes con MK con pronóstico favorable, que tienen bajo riesgo de progresión de la enfermedad (estadios IA, IB, IIA). [
No se recomienda realizar terapia adyuvante con IFN alfa en pacientes con MK, para quienes los riesgos asociados con el desarrollo de eventos adversos asociados con el uso de IFN superan los beneficios esperados.

Dado que la inmunoterapia con IFN alfa se asocia con riesgos conocidos de eventos adversos, se debe identificar un grupo de pacientes para quienes este tratamiento está contraindicado. Después de analizar los datos de la literatura, los expertos concluyeron que el riesgo supera los beneficios de prescribir IFN alfa en (pero no limitado a) los siguientes casos:

Depresión severa
Cirrosis hepática de cualquier etiología.
Enfermedades autoinmunes
Insuficiencia orgánica grave (cardíaca, hepática, renal, etc.)
Embarazo o embarazo planificado
Soriasis

La incapacidad del paciente para cumplir adecuadamente las prescripciones del médico En este sentido, los expertos recomiendan que antes del nombramiento de la inmunoterapia adyuvante con interferón, excluya la presencia de las contraindicaciones enumeradas en los pacientes, si es necesario, recurriendo a la consulta de especialistas (terapeuta, psiquiatra , dermatólogo, etc.). También debe tener en cuenta las contraindicaciones para el nombramiento del medicamento indicado por el fabricante en las instrucciones de uso.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso adyuvante de IFN alfa para el melanoma cutáneo en personas menores de 18 años se limitan a observaciones aisladas, por lo que los expertos no recomiendan prescribir IFN a esta categoría de pacientes, excepto en casos tiroiditis autoinmune con resultado en hipotiroidismo primario y compensación farmacológica completa. Si, en el contexto del tratamiento con interferón, no es posible lograr la compensación de la función tiroidea, entonces el IFN debe cancelarse.

Se recomienda comenzar la inmunoterapia adyuvante a más tardar 9 semanas desde el momento del tratamiento quirúrgico después de la curación completa de la herida postoperatoria. No se recomienda iniciar tratamiento adyuvante si han pasado más de 9 semanas desde la operación.

Con una tolerancia satisfactoria (y sin signos de progresión de la enfermedad subyacente), la duración máxima recomendada del tratamiento es de 12 meses.

Dada la falta de datos sobre la eficacia de otros regímenes de administración de IFN alfa, no deben utilizarse en la práctica habitual. También hay información sobre una mejora en el tiempo de progresión con el uso de interferón alfa pegilado en el régimen de peg-IFN 6 μg / kg 1 vez por semana * 4 semanas, luego 3 μg / kg * 1 vez por semana * 23 meses Este régimen tampoco tiene beneficios en términos de supervivencia general y supervivencia libre de progresión sobre el régimen de dosis baja, pero tiene una toxicidad significativa. En este sentido, el medicamento no se recomienda para uso rutinario para la terapia adyuvante del melanoma cutáneo.

Actualmente no hay evidencia de beneficio dosis altas IFN alfa antes bajo, obtenido como resultado de su comparación directa. La decisión también debe tener en cuenta la opinión del paciente y la disponibilidad de fármacos IFN-alfa para el tratamiento.Los ensayos aleatorizados no han demostrado los beneficios de la administración intermitente de interferón-alfa, por lo que no se recomienda su uso en la práctica habitual.

Según numerosos estudios internacionales, el uso de quimioterapia en modo adyuvante después del tratamiento radical del melanoma cutáneo en estadio IIb-III no es clínicamente beneficioso. No se recomienda el uso de quimioterapia en la práctica habitual para el tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo.

No se recomienda utilizar inductores de IFN, otros interferones (beta y gamma) como adyuvante para el melanoma cutáneo. Los datos disponibles de los ensayos clínicos indican la falta de eficacia del interferón gamma en el modo adyuvante, en relación con otros fármacos, los datos científicos disponibles son insuficientes para su uso seguro.

Etapa	TNM	Riesgo	* 1 Tratamiento adyuvante recomendado "
I A	T1a	bajo	No se recomienda el tratamiento adyuvante debido al grado de riesgo
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Intermedio	A. IFN alfa 3-5 millones de U s / c x 3 r / semana. x 12 meses B. IFN alfa 20 millones de U / m2 iv en los días 1-5 x 4 semanas, más 10 millones de UI / m2 n / a 3 r / semana x 11 meses
IIB	T4a	Intermedio
IIC	T4b	Alto	A. IFN alfa 20 millones de U / m2 iv en los días 1-5 x 4 semanas, luego 10 millones de U / m2 p / c 3 r / semana. x 11 meses B. IFN alfa 3-5 millones de U s / c x 3 r / semana ... x 12 meses
IIIA	N1a-N2a en T1-4a	Intermedio	A. IFN alfa 3-5 millones de U s / c x 3 r / semana ... x 12 meses B. IFN alfa 20 millones de U / m2 iv en los días 1-5 x 4 semanas, más 10 millones de U / m 2 p / c 3 r / semana. x 11 meses
IIIB	N1a N2a en T1-4b	Alto	A. IFN alfa 20 millones de U / m2 IV en los días 1-5 x 4 semanas, más 10 millones de U / m 2 p / c 3 r / semana. x 11 meses B. IFN alfa 3-5 millones sc U x 3 r / semana. x 12 meses
IIIB	N1b- N2b en T1-4a
IIIC	N1b-N2 en T1-4b
IIIC	N3
IV	M1a-c	Ultra alto	La eficacia del adyuvante. ningún tratamiento probado

* El orden de disposición de los modos (A, B) se da de acuerdo con el nivel de significación clínica para este grupo de pacientes. Siempre debe elegir el modo A, si es imposible realizar el modo A, está permitido reemplazarlo con el modo B.

Se debe alentar a los pacientes de todos los grupos a participar en los ensayos clínicos, si están disponibles en el centro.

Principios generales para elegir el tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma cutáneo metastásico o inoperable

La elección de la terapia de primera línea en pacientes con melanoma de piel metastásico o inoperable está influenciada por muchos factores: las características biológicas de la enfermedad, el estado general del paciente y su patología concomitante, la disponibilidad de métodos de tratamiento, todos ellos deben ser tener en cuenta para dejar el plan de tratamiento óptimo en cada caso.

Se recomienda realizar una determinación exhaustiva de la prevalencia de la enfermedad ("estadificación") de la enfermedad en el volumen de resonancia magnética del cerebro con contraste intravenoso (no más de 4 semanas después del diagnóstico); Tomografía computarizada del tórax o (si no se puede realizar dentro de las 2 semanas posteriores al diagnóstico) radiografía de órganos cofre; Tomografía computarizada de los órganos abdominales y pélvicos con contraste intravenoso o (si no se puede realizar dentro de las 2 semanas posteriores al diagnóstico) ecografía de los órganos abdominales y pélvicos; Ecografía de ganglios linfáticos periféricos, áreas de cicatrices postoperatorias. En presencia de reacciones al contraste que contiene yodo, se permite reemplazar la TC de la cavidad abdominal y la pelvis pequeña con contraste intravenoso con MRI con contraste intravenoso. Siempre se debe preferir la TC o la RM a la ecografía o los rayos X para evaluar la prevalencia de la enfermedad, a menos que esto afecte la duración del proceso de estadificación. La PET-TC también puede reemplazar la TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso durante la evaluación inicial de la prevalencia de la enfermedad.

No hay evidencia convincente de una mejor supervivencia cuando se usa PET-CT en lugar de CT, ya sea para evaluar la prevalencia primaria o para evaluar el efecto del tratamiento. En este sentido, se recomienda utilizar el método de diagnóstico más accesible.

Se recomienda realizar un estudio genético molecular del tumor por la presencia de mutaciones en el exón 15 del gen BRAF. Para la investigación, se puede utilizar material tumoral de archivo o material fresco que se pueda obtener mediante biopsia (abierta, biopsia central, etc.) si esto afecta la elección de tácticas de tratamiento adicionales.

En ausencia de una mutación en el gen BRAF ("tipo salvaje"), se recomienda analizar una muestra de biopsia de tumor para una mutación en el gen CKIT (exones 8, 9, 11, 13, 15, 18), si esto puede afectar la elección de un agente dirigido en el tratamiento del proceso metastásico.

Si no es posible realizar un estudio genético molecular de un tumor para detectar la presencia de una mutación en el gen BRAF (o CKIT) dentro de las 4 semanas posteriores al diagnóstico de melanoma metastásico (no hay material para análisis, no hay equipo apropiado en la institución, etc.) en ausencia de otras contraindicaciones, se recomienda comenzar la terapia para el paciente de acuerdo con el párrafo de estas recomendaciones.

Elección del tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma cutáneo metastásico o inoperable con una mutación en el gen BRAF

En pacientes con una mutación en el gen BRAF V600, se recomienda que se utilice la monoterapia anti-PD1 o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK en la terapia de primera línea. tratamiento combinado Los inhibidores de BRAF y MEK o anti-PD1 pueden ser en monoterapia con inhibidores de BRAF El tratamiento se lleva a cabo hasta que la enfermedad progresa o se desarrollan efectos tóxicos graves intratables.

En pacientes con una gran masa tumoral y una alta tasa de progresión de la enfermedad, se debe preferir una combinación de inhibidores de BRAF y MEK.

No se recomienda realizar terapia con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con estado tumoral desconocido en relación a una mutación en el gen BRAF, ya que existe información sobre la posibilidad de activación paradójica de la vía de señalización ERK y aceleración del crecimiento tumoral cuando se usan inhibidores de BRAF en líneas celulares sin mutaciones en el gen BRAF.
No se recomienda la combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK de diferentes fabricantes, ya que estas combinaciones no se comprenden bien.

Dado el perfil especial de reacciones adversas dermatológicas de estos fármacos, en particular el riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas y otros tumores cutáneos, es necesario examinar la piel con regularidad durante el tratamiento. Si se sospecha el desarrollo de carcinoma de células escamosas o queratoacantoma, deben extirparse quirúrgicamente con un examen histológico posterior, mientras que la terapia con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK puede continuar sin interrumpir el deseo y / o sin reducir la dosis de la droga.

Cuando se utilizan inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK, se recomienda evaluar el efecto del tratamiento cada 8-10 semanas, sin interrumpir la toma del fármaco durante el período de evaluación del efecto del tratamiento. Para evaluar el efecto de la terapia, se recomienda utilizar una evaluación del estado general del paciente y los métodos de diagnóstico por radiación, así como los criterios estándar para la respuesta a la terapia citostática (RECIST 1.1 o OMS).

Regímenes para la administración de inhibidores de BRAF y MEK

Esquema de terapia	Una droga	Dosis	Días de recepción	Duración
Conjunto	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 veces por día 60 mg 1 vez día	diario	por mucho tiempo
Conjunto	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 veces por día 60 mg 1 vez día	de 1 a 21 día, 7 días descanso	por mucho tiempo
Conjunto	Dabrafenib	150 magnesio 2 veces al dia	diario	por mucho tiempo
Conjunto	Trametinib	2 mg una vez por día	diario	por mucho tiempo
Monoterapia	Vemurafenib	960 mg 2 veces en un día	diario	por mucho tiempo
Monoterapia	Dabrafenib	150 mg 2 veces en un día	diario	por mucho tiempo

Si hay signos de progresión de la enfermedad en el contexto del uso de inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK, o la aparición de signos de intolerancia a dicha terapia, mientras se mantiene un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2 ) y una esperanza de vida de más de 3 meses. se recomienda transferir al paciente a terapia con moduladores de sinapsis inmunológicos: bloqueadores del receptor PD1.

Modos de uso de los bloqueadores del receptor PD1

Esquema terapia	Una droga	Dosis	Camino Introducción	Dias Introducción	Duración
Monoterapia	nivolumab	3 mg / kg de masa cuerpo (pero no más 240 mg)	i / v goteo 60 minutos	1 vez en 14 dias	por mucho tiempo
Monoterapia	pembrolizumab	2 mg / kg de masa cuerpo (pero no más 200 mg)	i / v goteo 30 minutos	1 vez en 21 día	por mucho tiempo

Si hay signos de progresión de la enfermedad mientras se usan inhibidores de BRAF, no se recomienda cambiar a los pacientes a terapia combinada, ya que la probabilidad de recibir una respuesta al tratamiento sigue siendo baja y la mediana del tiempo hasta la progresión no supera los 3 meses.

Si hay signos de progresión de la enfermedad mientras se usa uno de los inhibidores de BRAF o una de las combinaciones de un inhibidor de BRAF y MEK, no se recomienda cambiar a los pacientes a otro inhibidor de BRAF u otra combinación de un inhibidor de BRAF y MEK. Los datos preclínicos disponibles sugieren mecanismos de acción y resistencia similares a vemurafenib / cobimetinib y dabrafenib / trametinib. Tampoco hay información sobre la eficacia clínica de dicho cambio.

Con melanoma metastásico y / o localmente avanzado de progresión lenta (III inoperable - estadio IV) en pacientes con una esperanza de vida de al menos 6 meses. En ausencia de contraindicaciones, independientemente del estado de la mutación BRAF, se recomienda el uso de ipilimumab después de la progresión de la enfermedad en segundo plano. terapia estándar (Bloqueadores del receptor de PD1, inhibidores de BRAF, una combinación de inhibidores de BRAF y MEK) o en caso de intolerancia.

El ipilimumab es un inhibidor del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA 4) y pertenece a la categoría de fármacos inmuno-oncológicos. El ipilimumab se usa a 3 mg / kg IV como una infusión de 90 minutos cada 3 semanas (1, 4, 7 y 10 semanas), 4 en total (el análisis de datos combinados mostró una tasa de supervivencia general a 7 años del 17% entre todos los pacientes con melanoma metastásico y / o localmente avanzado que recibieron ipilimumab). Se recomienda el primer examen de seguimiento a las 12 semanas desde el inicio del tratamiento (en ausencia de signos clínicos de progresión pronunciada). Dada la posibilidad del desarrollo de eventos adversos autoinmunes (diarrea, colitis, hepatitis, endocrinopatía, dermatitis), es necesaria su detección oportuna y tratamiento activo de acuerdo con algoritmos generalmente aceptados.

Régimen de bloqueadores del receptor CTLA4 para el melanoma cutáneo

Si es imposible realizar la terapia (o el período de espera para iniciar dicha terapia es superior a 1 mes) con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK o inhibidores de los receptores de PD1 o CTLA4 en la primera o segunda línea de pacientes con melanoma metastásico o irresecable y mutación en el gen BRAF en el tumor manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a 3 meses. Se recomienda quimioterapia citotóxica.

Este tratamiento es menos eficaz para aumentar la supervivencia global, el tiempo de progresión, las tasas de respuesta y, en la mayoría de los casos, se asocia con reacciones adversas más graves que los inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK, o inhibidores de los receptores de PD1 o CTLA4. En este sentido, siempre que sea posible, debe evitarse el uso de quimioterapia en primera línea de tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable y una mutación en el gen BRAF.

Regímenes de quimioterapia que son comunes en el melanoma cutáneo metastásico

Esquema de terapia	Una droga	Dosis	Camino Introducción	Dias recepción	Duración ciclo, dias, modo
Monoterapia	Dakarbazine	1000 mg / m 2	i / v	Primero	21 -28
Monoterapia	Dakarbazine	250 mg / m 2	i / v	1 ° -5 °	21 -28
Monoterapia	Temozolomida	200 mg / m 2	dentro o yo / v	1 ° -5 °	28
Combinación	Cisplatino	20 mg / m 2	i / v	1-4
	Vinblastina	2 mg / m 2		1-4	28
	Dacabazin	800 mg / m 2		1
Combinación	Paclitaxel	175 mg / m 2	i / v	1	21
Combinación	Carboplatino	225 mg / m 2		1
Monoterapia	Arabinopirano ozilmetil itrosourea	1000 magnesio	i / v despacio	día 1-3	28-35

Al realizar quimioterapia, se recomienda evaluar el efecto del tratamiento después de cada 2-3 ciclos (cada 7-12 semanas). Para evaluar el efecto de la terapia, se recomienda utilizar una evaluación del estado general del paciente y los métodos de diagnóstico por radiación, así como los criterios estándar para la respuesta a la terapia citostática (RECIST 1.1 o OMS).

Elección del tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma cutáneo metastásico o inoperable con una mutación en el gen CKIT

En pacientes con una mutación en el gen CKIT, se recomienda la monoterapia anti-PD1 o el inhibidor de CKIT imatinib como terapia de primera línea. El tratamiento con imatinib se lleva a cabo hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de efectos tóxicos graves que no pueden controlarse mediante la reducción de la dosis.

Régimen de imatinib para el melanoma cutáneo

Esquema de terapia	Una droga	Dosis	Camino Introducción	Dias Introducción
Monoterapia	imatinib	400 mg 2 r / día	dentro	diario

Se recomienda evaluar el efecto de la terapia al menos una vez cada 8-10 semanas de terapia, evitando interrupciones en la toma del fármaco durante el período de evaluación del efecto. Para evaluar el efecto de la terapia, se recomienda utilizar una evaluación de la el estado general del paciente y los métodos de diagnóstico radiológico, así como los criterios estándar para la respuesta a la terapia citostática (RECIST 1.1 o OMS).

No se recomienda administrar terapia con imatinib a pacientes con estado tumoral desconocido en relación con una mutación en el gen CKIT, ya que no hay información sobre el beneficio clínico de usar imatinib en pacientes sin una mutación activadora en el gen CKIT.

Si hay signos de progresión de la enfermedad durante el uso de imatinib, mientras se mantiene un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida de más de 3 meses. se recomienda realizar la terapia con moduladores de sinapsis inmunológicos - bloqueadores del receptor PD1.

Si es imposible realizar la terapia (o el período de espera para iniciar dicha terapia es superior a 1 mes) con imatinib o inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4 en primera o segunda línea en pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutación en el Gen CKIT en el tumor manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a los 3 meses. Es posible la quimioterapia citotóxica.

Este tipo de tratamiento es menos eficaz para aumentar la esperanza de vida general, el tiempo de progresión, las tasas de respuesta objetiva y, en la mayoría de los casos, se asocia con reacciones adversas más graves en comparación con los inhibidores de CKIT o inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4. Por lo tanto, la quimioterapia de primera línea debe evitarse en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y mutaciones CKIT siempre que sea posible.

Elección de la terapia de primera línea en pacientes sin mutaciones en los genes BRAF o CKIT

En pacientes sin mutaciones en los genes BRAF o CKIT, manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a los 3 meses. La mejor opción de terapia deben considerarse moduladores de la sinapsis inmunológica: bloqueadores del receptor PD1.

Con progresión evidente de la enfermedad durante la terapia con bloqueadores del receptor PD1 en pacientes con una esperanza de vida de al menos 6 meses. en ausencia de contraindicaciones, independientemente del estado de la mutación BRAF, se recomienda el uso de ipilimumab.

Con la progresión obvia de la enfermedad durante la terapia con uno de los bloqueadores del receptor PD1, no existe una base científica para cambiar a los pacientes a otro bloqueador del receptor PD1. Los datos preclínicos disponibles sugieren mecanismos de acción y formación de resistencia similares a knivolumab y pembrolizumab. Tampoco hay información sobre la eficacia clínica de dicho cambio.

Si no es posible realizar la terapia (o el tiempo de espera para el inicio de dicha terapia es superior a 1 mes) con inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4 en primera o segunda línea en pacientes con melanoma metastásico o irresecable sin mutaciones en el BRAF o Gen CKIT en el tumor manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a los 3 meses. Se recomienda quimioterapia citotóxica.

Este tipo de tratamiento es menos eficaz en términos de aumento de la esperanza de vida general, tiempo de progresión, frecuencia de respuestas objetivas al tratamiento y, en la mayoría de los casos, se acompaña de reacciones adversas más pronunciadas en comparación con los inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4. En este sentido, el uso de quimioterapia en primera línea de tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable sin mutaciones en el gen BRAF y CKIT debe evitarse siempre que sea posible.

Características de evaluar la respuesta al tratamiento con moduladores.

Los moduladores de la sinapsis inmunológica (inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4) son fundamentalmente nueva clase medicamentos, cuyo efecto se desarrolla como resultado de la exposición a los elementos del sistema inmunológico del paciente. Sami medicamentos no tienen efecto antitumoral y la eliminación de las células tumorales se consigue activando las células del sistema inmunológico del paciente. Esto determina el desarrollo de la respuesta clínica y radiológica al tratamiento.

Se recomienda que se realice una evaluación radiológica inicial de la respuesta al tratamiento no antes de las 12 semanas desde el inicio de la terapia (en ausencia de deterioro clínico en la condición del paciente). Los nuevos exámenes se llevan a cabo después de 8-12 semanas (en ausencia de deterioro clínico en la condición del paciente).

Los inhibidores del receptor PD1 se utilizan de forma continua a intervalos de 2 (nivolumab) o 3 (pembrolizumab) semanas hasta que se produzca progresión o intolerancia, pero no más de dos años de tratamiento.

Sin embargo, según los datos de los estudios realizados, la interrupción de la terapia en pacientes que han logrado una respuesta completa y parcial al tratamiento no conduce a la progresión de la enfermedad. En este sentido, dadas las dificultades para acceder a un tratamiento eficaz, se puede recomendar: suspender la terapia con inhibidores del receptor PD1 también en pacientes con una respuesta objetiva confirmada al tratamiento (2 exámenes radiológicos informativos consecutivos [TC o RM] con un intervalo de al menos 8 semanas) que duren más de 6 meses.

Tratamiento de pacientes con formas clínicas especiales de melanoma cutáneo local y localmente avanzado

En caso de localización de una forma generalizada de melanoma cutáneo con lesión aislada de la extremidad en centros especializados separados (FSBI "N.N.Blokhin Russian Oncology Center", Moscú y FSBI "N.N. Petrov Research Institute of Oncology", San Petersburgo), una hipertermia aislada perfusión de una extremidad con melfalán. Este procedimiento tiene una eficacia limitada y puede recomendarse como un método de terapia paliativa de conservación de órganos en pacientes con una forma localmente avanzada de melanoma cutáneo irresecable que no han respondido a la terapia estándar (inhibidores BRAF / MEK, moduladores inmunológicos de la sinapsis).

Con lesiones cutáneas faciales extensas (melanoma del tipo de lentigo maligno) para pacientes que no desean someterse a una cirugía plástica reconstructiva en el rostro, una de las opciones de tratamiento recomendadas es el uso de crema de imiquimod como medio para reducir el área de Lentigo maligno en el postoperatorio en caso de crecimiento tumoral prolongado o márgenes de resección positivos o como tratamiento independiente.

Hasta la fecha, no existe consenso en cuanto a la frecuencia e intensidad de observación de los pacientes con melanoma cutáneo.

Se aconseja a todos los pacientes que eviten las quemaduras solares, que realicen un autoexamen regular de la piel y los ganglios linfáticos periféricos y consulten a un médico de manera oportuna si detectan alguna anomalía. En función de los riesgos de progresión de la enfermedad, se recomienda el siguiente programa de exámenes.

Seguimiento de pacientes con muy bajo riesgo de progresión de la enfermedad (estadio 0) Pacientes con bajo riesgo de progresión (estadios I-IIA)

Se recomiendan exámenes físicos con una evaluación cuidadosa del estado de la piel y los ganglios linfáticos periféricos cada 6 meses. durante 5 años, luego anualmente. Realización de un examen instrumental solo si está indicado.

Pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad (estadio IIB-III y estadio IV después de la extirpación de metástasis solitarias)

Se recomienda la observación de este grupo de pacientes sin signos clínicos de la enfermedad al menos una vez cada 3 meses. dentro de 2 años, luego cada 6 meses. dentro de 3 años, luego anualmente. La encuesta incluye:
exámenes físicos con una evaluación completa del estado de la piel y los ganglios linfáticos periféricos;
examen instrumental (RG OGK, ultrasonido de los órganos abdominales, ganglios linfáticos periféricos y distantes); según indicaciones: TC de tórax, TC / RM de los órganos abdominales;
en pacientes con metástasis a distancia de diagnóstico reciente, se recomienda realizar una resonancia magnética del cerebro con contraste intravenoso para excluir lesiones cerebrales metastásicas.

El objetivo de la observación es la detección precoz de la progresión de la enfermedad con el objetivo de iniciar precozmente la quimioterapia o el tratamiento quirúrgico de focos metastásicos resecables, tumores recurrentes, así como la detección de tumores cutáneos metacrónicos.