37. Вакцинопрофилактика и вакцинотерапия.
Вакцинопрофилактика – введение препаратов с целью предотвращения развития инфекционных заболеваний.
Вакцинотерапия – введение препаратов лечебными целями.
Вакцинные препараты вводят внутрь, подкожно, внутрикожно, парентерально, интраназально и ингаляционно. Способ введения определяют св-ва препарата. По степени необходимости выделяют плановую вакцинацию и вакцинацию по эпидемиологическим показаниям. Первую проводят в соответствии с регламентированным календарем иммунопрофилактики наиболее распространенных или опасных инфекций. Вакцинацию по эпидемиологическим показаниям проводят для срочного создания иммунитета у лиц, подвергающихся риску развития инфекции, например, у персонала инфекционных больниц, при вспышке инфекционного заболевания в населенном пункте или предполагаемой поездке в эндемичные районы (желтая лихорадка, гепатит А)
38. Живая вакцина: получение, требование к вакцинным штаммам, достоинства и недостатки.
Получение:
Получают при использовании двух основных принципов:
Принцип Дженнера – использование штаммов возбудителей инфекционных заболеваний животных генетически близкородственных сходным болезням человека. На основе этого принципа были получены осповакцина и вакцина БЦЖ. Протективные агенты (иммуногены) этих микробов оказались практически идентичными.
Принцип Пастера – получение вакцин из искусственно ослабленных (аттенуированных) вирулентных штаммов возбудителей инфекции человека. Метод основан на селекции штаммов с измененными наследственными признаками. Эти штаммы отличабтся от исходных тем, что они утратили вирулентность, но сохранили иммуногенные св-ва. Так была получена Пастером вакцина против бешенства, позднее вакцина против сибирской язвы, чумы, туляремии.
Применяют следующие методы получения аттенуированных штаммов патогенных микробов:
Изменение вирулентности возбудителя путем воздействия на него неблагоприятных факторов внешней среды с последующей селекцией
Отбор авирулентных штаммов из существующих коллекций микробов.
Требования к вакцинным штаммам:
селекция спотанных мутантов с пониженной вирулентностью и сохраненными иммуногенными свойствами путем культивирования их в определенных условиях или пассирования через организм устойчивых к донной инфекции животных.
Достоинства – полностью сохраненный набор Аг возбудителя, что обеспечивает развитие длительной невосприимчивости даже после однократной иммунизации.
Недостатки – риск развития манифестной инфекции в результате снижения аттенуации вакцинного штамма.
39. Убитые вакцины. Принцип получения. Химические вакцины.
Убитые вакцины.
Производят из типичных по антигенному строению высоковерулентных штаммов возбудителей инфекции. Бактериальные штаммы выращивают на плотных или жидких питательных средах (штаммы вирусов – в организме животных или культурных клетках).
нагревание, обработка фармалином, ацетоном, спиртом обеспечивает надежную инактивацию возбудителей и минимальное повреждение Аг.
Проводится производственный контроль на стерильность, безвредность, реактогенность, иммуногенность. Вакцины стерильно разливаются в ампулы, затем высушиваются в вакууме при низкой температуре.
Высушивание вакцин обеспечивает высокую стабильность препаратов (хранение 2 и более года) и снижает концентрацию некоторых примесей (формалина, фенола).
Хранятся вакцины при температуре 4-8 градусов. Иммунизация убитыми вакцинами приводит к созданию активного антимикробного иммунитета.
Оценка эффиктивности иммунизации проводится в эпидемиологических опытах путем сравнения частоты заболеваемости у привитых и непривитых людей, а также по уровню защитных Ат, определяемых у привитых. Эффективность данных вакцин в целом ниже, по сравнению с живыми, но при повторном введении они создают достаточно стойкий иммунитет, наиболее частый способ введения – парентеральный.
Химические вакцины
Состоят из Аг, полученных из микроорганизмов различными, преимущественно химическими методами. Для этого применяют и кислотный гидролиз, экстрагироание трихлоруксусной кислотой. Однако наиболее часто используется метод ферментативного переваривания по Райстрику и Топли.
Этапы приготовления:
Выращивание культуры вакцинного штамма в жидкой питательной среде с последующим разрушением бактерий панкреатином и суперцентрифугированием для удаления корпускулярных элементов.
Осаждение спиртом иммуногена из надосадочной жидкости и суперцентрифугирование для осождения Аг
Лиофильная сушка осажденного полного Аг с добавление консерванта (0,3% р-р фенола) и сорбента (гидроокись алюминия).
Химические вакцины содержат примесь отдельных органических соединений, состоящих из белков, полисахаридов и липидов. В некоторых случаях используются рибосомальные фракции микробов.
Основной принцип получения данных вакцин заключается в выделении и очистке протективных Аг, обеспечивающих развитие надежного иммунитета.
Разновидность хим. вакцин являются расщепленные и субъединичные вакцины. В расщепленных вакцинах содержатся разъедененные на фракции – внутренние и наружние белки вируса. Субъединичные вакцины содержат только наружные белки вируса, остальные Аг удалены.
Хим вакцины обладают слабой реактогенностью. Могут вводится в больших дозах и многократно. Применение адъювантов, как усилителей иммунного ответа, повышает эффективность вакцин. Хим. Вакцины, особенно сухие устойчивы к влиянию внешней среды, хорошо стандартизируются и могут применятся в различных ассоциациях, направленных на одновременно против ряда инфекций.
Первая Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современная иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы» прошла 17-18 октября 2019 г. в здании Правительства Москвы (ул. Новый Арбат, д. 36).
Предотвращение распространения инфекций с помощью иммунизации является одним из величайших достижений человечества в области медицины. В течение жизни одного поколения были ликвидированы или сведены до единичных случаев более десяти тяжелых инфекций.
В мире и России
По данным ВОЗ, эпидемиологическая ситуация в мире по ряду инфекционных болезней остается нестабильной: вспышки заболеваемости корью регистрируются на Украине, в Европе и странах Южной Америки, сибирской язвы – в Румынии, Украине и Казахстане, лихорадки Зика – в странах Карибского бассейна и в Северной Америке. В разных странах мира отмечаются случаи менингококковой инфекции, лихорадок Денге и Эбола. Все это является предпосылками для проникновения инфекций в Россию и требует постоянного мониторинга эпидемиологической ситуации в мире и повышения мер противоэпидемической готовности.
– На этом фоне очевидны безусловные успехи России, – заявила Анна Попова, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации, руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. – Несмотря на осложнение эпидситуации по кори и краснухе в странах Европейского региона, в России ее удалось стабилизировать путем проведения дополнительных мероприятий по иммунизации населения, в том числе детей, и достигнуть самых низких показателей заболеваемости краснухой за все годы наблюдения. Сегодня в рамках национального календаря профилактических прививок охват населения прививками приближается к 75% и позволяет предупреждать тяжелые и летальные случаи заболеваний.
Еще один острый вопрос, который стоит перед общественным здравоохранением, – иммунизация населения как решение проблемы биобезопасности в современных реалиях: концентрация населения в больших городах, повышение проницаемости границ, изменение климата и др.
– Роль иммунопрофилактики значительно возрастает в крупных городах, где высокая концентрация населения увеличивает вероятность заражения инфекционными заболеваниями. Общественный транспорт, массовые культурные и спортивные мероприятия, высокие миграционные потоки – все эти факторы создают повышенные риски эпидемиологических угроз, – говорит Василий Акимкин, директор Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.
О важности иммунопрофилактических мероприятий для людей, выезжающих в регионы и страны, эндемичные по опасным инфекционным и природно-очаговым инфекциям, постоянно напоминают ученые и врачи- эпидемиологи. Информация об эпидситуации в мире (вспышках новых и старых инфекционных болезней, повышении сезонной заболеваемости и т.д.), а также о необходимых мерах предосторожности для туристов, выезжающих за рубеж, регулярно обновляется на сайте Роспотребнадзора.
2019 год наглядно продемонстрировал огромную роль вакцинации в борьбе с биологическими угрозами, связанными с изменением климата. Перед государством остро встал вопрос о необходимости проведения комплекса профилактических санитарных и медицинских мер в зонах подтопления в Иркутской и Амурской областях. На всех территориях, попавших в зону подтопления, были организованы мероприятия по недопущению формирования эпидемических очагов, была проведена иммунизация населения против дизентерии Зонне и брюшного тифа. Все это позволило избежать групповой и вспышечной заболеваемости.
Проблема номер один
Одна из наиболее актуальных проблем – заболеваемость респираторными вирусными инфекциями, в частности гриппом, которые остаются самыми массовыми не только в России, но и в мире. Подъем заболеваемости приходится на середину осени, а вакцинация против гриппа – это основной и самый эффективный способ профилактики заболевания.
По данным Роспотребнадзора, в этом году планируется привить не менее 45% населения. Особое внимание будет уделено группам риска, а именно: детям, беременным женщинам, людям, имеющим хронические заболевания, лицам старше 60 лет и медицинским работникам.
Больше прививок
Национальный календарь прививок постоянно совершенствуется, в последние годы в нем произошли существенные изменения: введены прививки против гемофильной и пневмококковой инфекции; расширены показания по использованию БЦЖ-М вакцины; в список лиц, подлежащих вакцинации против гриппа, были включены беременные женщины и граждане, подлежащие призыву на военную службу. Но останавливаться на достигнутом рано, уверены ученые.
– Против гемофильной инфекции типа «В» мы вакцинируем только детей из группы риска. Отсутствует вакцинация против папилломавирусной инфекции, роль которой весьма значительна в нарушении репродуктивного здоровья населения, – говорит главный эпидемиолог Минздрава, академик РАН Николай Брико. – Российские ученые активно работают сегодня над решением проблемы иммунизации взрослых. Сегодня вакцинация рассматривается как средство достижения здорового и активного долголетия.
– Нужен специальный календарь для людей старшего возраста, – уверена Анна Попова. – В результате научных исследований мы пришли к выводу, что нам необходимо обратить внимание на состояние постпрививочного иммунитета женщин, которые собираются забеременеть.
Еще одна актуальная проблема в свете требований сегодняшнего дня – это разработка и внедрение отечественных вакцин. Необходимо сосредоточить усилия на отечественном производстве вакцин против ветряной оспы, коклюша, ротавирусной и папилломавирусной инфекции, которые сегодня приходится закупать за рубежом, уверены ученые.
– Создание многокомпонентных вакцин – одно из стратегических направлений развития вакцинопрофилактики, поскольку их применение снижает количество инъекций, тем самым повышая приверженность вакцинации и, как следствие, способствует достижению более высокого охвата прививками, – говорит руководитель Научно-методического центра по иммунопрофилактике Роспотребнадзора, работающего на базе лаборатории иммунопрофилактики ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Ирина Михеева. – При создании отечественных вакцин необходимо использовать данные об актуальной антигенной структуре возбудителей, циркулирующих на территории страны.
Вакцинопрофилактика таких бактериальных инфекций, как пневмококковая, менингококковая, Hib-инфекция и коклюш нужна не только для снижения заболеваемости и смертности детского и взрослого населения, но и для предупреждения формирования антибиотикорезистентности возбудителей инфекционных болезней.
Иммунопрофилактика как норма жизни
Одной из главных задач, стоящих перед медицинским сообществом, является противостояние антивакцинальному лобби.
– Вакцинация стала нормой жизни для большинства наших сограждан, но не для всех. Антипрививочные настроения, которые порой присутствуют и подогреваются, как правило, анонимными источниками в интернете, еще есть. Поэтому мы ведем ежедневную, последовательную работу по информированию населения о необходимости вакцинации. Хотя цифры говорят сами за себя: после старта в начале 60-х годов прививочной кампании против дифтерии, коклюша, кори и краснухи заболеваемость дифтерией и корью снизилась в 6 тысяч раз, – говорит Анна Попова.
Иммунопрофилактика была и остается одним из важнейших направлений политики государства в сфере охраны здоровья населения, эпидемиологической и биологической безопасности страны. Специалисты уверены, что для успешного выполнения программы иммунизации необходимо объединить усилия специалистов различного профиля в реализации системного подхода к обеспечению качества, эффективности и безопасности вакцинопрофилактики.
Современный мир немыслим без иммунопрофилактики, позволившей ликвидировать оспу и взять под контроль многие тяжелые инфекции, обуславливавшие высокую заболеваемость и смертность, в первую очередь в детском возрасте. Бурное развитие иммунопрофилактики в течение двух последних десятилетий связано с созданием новых вакцин и успехами иммунологии, позволившими понять многие стороны инфекционного иммунитета и вакцинального процесса. Это помогло нам избавиться от "душевного трепета" перед проведением прививок не только здоровым детям, но и лицам с отклонениями в состоянии здоровья и хроническим больным, вводить одновременно несколько вакцин, сократить список противопоказаний без увеличения частоты прививочных осложнений.
Современные данные не дают основания считать вакцинацию "серьезным иммунологическим вмешательством", способным нарушить "реактивность ребенка", подавить "неспецифические защитные реакции", аллергизировать его и вообще послужить причиной всех бед в предстоящей жизни, как это считалось совсем недавно.
Вакцинозависимый мир. Несмотря на прогресс в этиотропной терапии, вакцинация не утратила свой статус ведущего метода борьбы с инфекциями, хотя цели ее расширились. Если длительное время целью массовых прививок было снижение заболеваемости детскими инфекциями и смертности от них, то в настоящее время главной задачей является поддержание достигнутого эпидблагополучия и распространения его на все новые инфекции. При этом необходимо учитывать выявленный в последние десятилетия феномен вакцинозависимости, который заключается в возвращении управляемых инфекций после прекращения массовых прививок на фоне нулевой или спорадической заболеваемости. Это было многократно продемонстрировано на практике: прекращение прививок или даже временное снижение охвата ими приводит к развитию эпидемий. Это произошло в странах СНГ в 1990-х гг., кода снижение до 50-70% охвата детей полноценными прививками против дифтерии ("щадящая вакцинация") привело к эпидемии дифтерии с более чем 100 000 случаев заболевания, из них около 5 000 с летальным исходом. Прекращение прививок в Чечне привело в 1995 г. к вспышке полиомиелита со 150 паралитическими и 6 летальными случаями. Резкое повышение заболеваемости коклюшем наблюдалось в 70-80-е гг. в Англии, Японии, ФРГ и ряде других стран, где охват прививками снизился в значительной степени под влиянием агитации противников вакцинации.
Календарь иммунопрофилактики. Принятый в 1980 г. Национальный календарь стал тормозом в развитии иммунопрофилактики, так что его ревизия в 1997 и 2001 гг., а также принятие Федерального закона об иммунопрофилактике РФ в 1998 г. завершили важный этап модернизации прививочного дела в России. Заложенные в этих документах положения соответствуют рекомендациям ВОЗ как по набору вакцин, так и по методам и срокам их введения. Новые правила вакцинации и сокращение противопоказаний позволили существенно повысить охват детей прививками без увеличения частоты осложнений. Новый Календарь позволяет использовать весь ассортимент вакцин - отечественных и зарубежных, лицензированных в России, что соответствует духу рыночной экономики и расширяет возможности маневра.
Со времени введения нового Календаря в России достигнуты значительные успехи в контроле управляемых инфекций. С 1997 г. в стране не регистрируется полиомиелит, вызванный диким штаммом вируса. Заболеваемость дифтерией снизилась до 0,01 на 100 000 населения, причем дети составляют лишь 1/3 заболевших. Резко сократилась заболеваемость корью до 0,09 на 100 000 населения, она не регистрируется в подавляющем большинстве субъектов Р.Ф. Заболеваемость паротитом снизилась к 2010 г. до 0,36 на 100 000, хотя еще в 1998 г. она приближалась к 100. С началом вакцинации в 2002 году значительно снизилась заболеваемость краснухой до 0,39 на 100 000 населения. Благодаря приоритетному Национальному проекту в сфере здравоохранения в части дополнительной иммунизации населения, осуществлялась с 2008 года вакцинации взрослого населения в возрасте 18 - 55 лет против вирусного гепатита В. В результате заболеваемость острым гепатитом В в России, повышавшаяся угрожающими темпами до начала этого века, снизилась с 42 на 100 000 жителей в 2001 г. до 2,24 в 2010 г. За 2000-2010 гг. В детских возрастах также наблюдалось отчетливое снижение заболеваемости гепатитом В - с 10 до 0,23 на 100 000 детей 0-14 лет.
В Ямало-Ненецком автономном округе с 2003 года не регистрируется заболеваемость дифтерией, с 2000 года не регистрируется заболеваемость корью. Впервые в 2010 году не зарегистрировано ни одного случая краснухи. В 2010 году зарегистрирован один случай эпидемического паротита показатель заболеваемости населения на 100 тысяч составил 0,18. По сравнению с 1999 годом показатель заболеваемости гепатитом В снизился в 7 раз и составил 1,47 случаев на 100 тыс. населения, на территории 8 из 13 муниципальных образований округа Ямала случаи заболевания острым гепатитом В не были зарегистрированы в 2010 году. С 2008 года не регистрировались случаи заболевания острым вирусным гепатитом В среди детей до 14 лет.
Увеличение финансирования. Успехи иммунопрофилактики могли бы быть более впечатляющими, однако до 2005 г. ассигнования на закупку вакцин в федеральном бюджете, особенно в отношении вакцин гепатита В и краснухи, были недостаточны. Более того, прекращение федеральных закупок гриппозных вакцин привело к резкому снижению охвата населения прививками против этой инфекции. Положение меняется к лучшему: по поручению Президента РФ Правительством предусмотрены дополнительные ассигнования для закупки вакцин. Это позволит привить в 2006-2007 гг. против гепатита В всех детей до 17 лет, защитив наиболее уязвимую группу населения - молодых лиц. Закупки краснушной вакцины позволят привить всех детей 12 месяцев и 5-7 лет, а также девочек 13-17 лет, не болевших ранее краснухой. Таким образом, будет создана основа для снижения потерь, связанных с внутриутробной инфекцией, удельный вес которых среди всей перинатальной патологии, по имеющимся данным, близка к 40%. Против гриппа предполагается привить всех детей, посещающих дошкольные учреждения и 1-4 классы школы, лиц старше 60 лет и медицинских работников, что позволит не только снизить летальность, но и повлиять на эпидемический процесс и снизить заболеваемость.
Предполагается также закупать значительное количество инактивированной полиомиелитной вакцины, что позволит снизить число вакциноассоциированного полиомиелита.
Расширение государственного финансирования программы иммунопрофилактики открывает перспективы ее дальнейшего развития и совершенствования. Проблема, однако, состоит в том, что возможности создания дешевых вакцин практически исчерпаны, так что новые вакцины, как правило, на 1-2 порядка дороже старых. Именно это в России задерживает расширение спектра инфекций, управляемых средствами иммунопрофилактики, по сравнению со странами Запада. Однако наличие новых вакцин, лицензированных в России, но не закупаемых для использования в рамках Национального календаря, предоставляет населению возможность применять их на добровольной (коммерческой) основе. Остановимся подробнее на некоторых новых вакцинах и связанных с этим возможностях.
Коклюш. Несмотря на снижение (с 19,06 на 100 000 населения в 1998 г. до 3,38 в 2010 г.), заболеваемость коклюшем в России остается высокой. К ней следует прибавить неучтенные мало типичные случаи у старших детей, диагностика которых затруднена. Специальные исследования показали, что среди длительно кашляющих подростков и взрослых с затяжным бронхитом, в т.ч. привитых в детстве, до 30% больны коклюшем. Это связано с тем, что поствакцинальный иммунитет держится всего 5-7 лет, так что получившие последнюю прививку в возрасте 18 мес. школьники вновь становятся восприимчивыми к коклюшу. Заболев, они заражают детей первых месяцев жизни, еще не получивших курс вакцинации; а коклюш для таких детей - крайне опасная болезнь.
Зарегистрированная в России вакцина Инфанрикс содержит, наряду с дифтерийным и столбнячным анатоксинами, трехкомпонентную бесклеточную вакцину против коклюша. Будучи менее реактогенными, чем АКДС, Инфанрикс и другие лицензируемые в России бесклеточные вакцины позволяют без опасений прививать детей групп риска (с судорогами, другой неврологической патологией, давших сильную реакцию на АКДС и др.).
Туберкулез. Вакцинация остается основным элементом профилактики туберкулеза у детей в России, хотя протективные свойства вакцины БЦЖ недостаточны для предотвращения инфицирования и заболевания туберкулезом, особенно взрослого типа. С учетом значительного числа побочных явлений для вакцинации новорожденных и детей 1 года жизни в России стали применять вакцину БЦЖ-М с уменьшенным числом нежизнеспособных микобактерий, дающую меньше осложнений.
С помощью генной инженерии создаются новые противотуберкулезные вакцины, способные обеспечить защиту как среди детей, так и взрослых; одна из них сейчас находится на 2-й фазе клинических исследований с предполагаемым сроком завершения в 2012 г.
Менингококковая инфекция. По данным ВОЗ ежегодно около 500000 человек заболевают менингококковыми менингитами, не менее 50 000 умирают, у 20% переболевших детей формируются неврологические дефекты. В России ежегодно регистрируется более 4000 случаев генерализованной менингококковой инфекции (18: 100 000 детского населения), показатель летальности при данном заболевании составляет 12%; преимущественно циркулируют серотипы менингококков А, В и С.
Для профилактики менигококковой инфекции используют полисахаридные вакцины, неэффективные у детей до 2 лет. Эти возрастные ограничения преодолеваются конъюгированными с белком вакцинами: вакцина серогруппы С (несмотря на ее высокую цену - порядка 35 долл. США за 1 дозу) была с успехом использована в Англии для детей первых 2 лет, где этот серотип был доминирующим: это привело к снижению заболеваемости менингитом на 76%, а у детей до 2 лет - на 92%.
В США проводятся массовые прививки конъюгированной 4-компонентной вакциной, включающей все актуальные для страны серотипы, кроме серотипа В. Вакцинация проводится пока с возраста 11 лет, имея в виду контроль менингита среди подростков и особенно студентов колледжей, живущих в общежитиях, среди которых заболеваемость менингитом выше (5,1:100 000), чем среди остального населения.
Очевидно, что использование конъюгированной вакцины для детей 1 года жизни весьма перспективно.
Гемофильная типа b инфекция. В Календарь России с 2011 года введена прививки против гемофильной инфекции (Hemophilus influenzae типа b (Hib)), вызывающей гнойные менингиты, тяжелые пневмонии, эпиглоттит. Имеются данные, свидетельствующие, что заболеваемость инвазивными формами Hib-инфекции в России составляет, по меньшей мере, 5,7 на 100 000 населения, она вызывает до 10% тяжелых пневмоний. Заболеваемость Hib-менингитом в Москве оценивается в 5,9 на 100 000 детей в возрасте 0-5 лет, в некоторых регионах России эту этиологию имеют 47% всех менингитов у детей в этом возрасте. Гемофильная вакцина применяется более чем в 100 странах мира, что позволило практически ликвидировать менингиты этой этиологии и снизить заболеваемость тяжелой пневмонией на 20% (в Чили с 5,0 до 3,9 на 1000 детей). Вакцинация привела и к почти полному исчезновению эпиглоттитов: в Финляндии заболеваемость ими снизилась с 7,6 до 0,0 на 100 000 детей до 4 лет, а в США (штат Пенсильвания) с 10,9 до 1,8 на 10 000 госпитализированных детей. Аналогичные данные имеются и по другим странам.
Ветряная оспа. Ветряная оспа остается одной из наиболее распространенных детских болезней в РФ, которой ежегодно болеют от 470 до 800 000 детей. Экономический ущерб от заболеваний ветряной оспой оценивается примерно в 1,249 млн. руб. в год (данные 2003 г.). Несмотря на представления о ее легкости, ветряная оспа чревата осложнениями, вплоть до энцефалита, летальность - 1,7 на 100 000 детей 1-14 лет, она резко возрастает у детей с онкологическими заболеваниями и иммунодефицитными состояниями, а также у взрослых (26 на 100 000 лиц 30-49 лет). Заболевание во время беременности приводит к инфицированию плода, в 5% - к его внутриутробной смерти.
Массовая вакцинация против ветряной оспы - единственная мера профилактики, она проводится в США, Канаде, Японии, ряде регионов Испании, Италии и других странах. С ее помощью удается на 80% снизить заболеваемость, на 96% - госпитализацию и на 92% - смертность. Схема иммунизации предполагает введение 1 или 2 доз вакцины с интервалом не менее 30 дней.
Пневмококковая инфекция. Пневмококковая инфекция - одна из наиболее распространенных инфекций, от которой (от пневмонии, отита, гнойного менингита), по оценке, ежегодно в мире погибает 1 из 200 000 человек, а распространение устойчивых штаммов этого возбудителя резко удорожает и усложняет лечение. Основной трудностью в создании вакцины против этой инфекции является наличие большого числа (около 100) серотипов возбудителя - Streptococcus pneumoniae. Зарегистрированная в России полисахаридная 23-валентная вакцина Пневмо23 включает в себя основные серотипы пневмококков, вызывающих тяжелые заболевания. Она эффективна для лиц старше 2 лет и используется в группах риска по заболеванию и тяжелому течению пневмонии: у пожилых лиц, у ВИЧ-инфицированных, у больных диабетом, с удаленной селезенкой, с кохлеарной имплантацией, с рядом видов иммунодефицита. Опыт вакцинации новобранцев этой вакциной показал ее высокую эффективность в снижении заболеваемости пневмонией, которую в средствах массовой информации все еще связывают с простудой. У детей в детских учреждениях применение этой вакцины не только снижает носительство пневмококков, в т.ч. резистентных к антибиотикам, но и сопровождается иммунокоррекцией, снижая заболеваемость ОРВИ.
Возможность защитить от пневмококковой инфекции детей самого раннего возраста, у которых она наблюдается чаще всего и течет особенно тяжело, стала возможной после создания пневмококковых конъюгированных вакцин. Наибольший опыт накоплен в отношении 7-валентной вакцины Превнар в США, включенные в нее серотипы соответствуют 87% изолятов этого возбудителя от больных детей в США. Вакцина вводится трехкратно, начиная с возраста 2 мес., она способна предотвратить 86% тяжелых инфекций (бактериемия, пневмония, менингит) и 65% перфоративных отитов, вызванных "вакцинными" серотипами пневмококков, в т.ч. 80% штаммов пневмококка с промежуточной и 100% с высокой степенью устойчивости к пенициллину. Однако в отношении всех форм острого среднего отита эффективность оказалась низкой - всего 7%, что объяснимо полиэтиологичностью заболевания. Но в отношении рецидивирующих отитов эффект оказался намного выше. Вакцина оказалась безопасной и эффективной и у детей, родившихся недоношенными.
Несмотря на высокую стоимость (65 евро за 1 дозу), вакцина Превнар, помимо США, введена в прививочный календарь Австрии, Великобритании, добровольная вакцинация проводится в большинстве европейских стран.
Грипп и респираторно-вирусная инфекции. Из этой группы болезней управляемой средствами вакцинопрофилактики является лишь грипп. В настоящее время, наряду с цельновирионными вакцинами, широко применяют субъединичные и расщепленные (сплит) вакцины, включающие актуальные штаммы гриппа А1, А2 и В. Использование этих вакцин сокращает заболеваемость привитых, особенно при проведении ежегодной вакцинации. Вакцины способны также изменить течение эпидемии, однако для этого должны быть полно охвачены такие ключевые группы населения, как школьники, медицинские работники, военнослужащие и работники сферы обслуживания. Для снижения смертности от гриппа и его осложнений большое значение будет иметь и вакцинация лиц старше 60 лет, лиц с тяжелыми хроническими заболеваниями (легких, сердца, нервной системы), диабетом.
К сожалению, вакцины против респираторных вирусов пока не доступны для массовой иммунизации, хотя, например, защита детей 1 года жизни от респираторно-синцитиальной инфекции помогла бы предупредить обструктивный бронхит и бронхиолит, а также, возможно, бронхиальную астму, в генезе которой этому вирусу многими авторами отводится заметная роль, вакцину можно ждать через 5-10 лет.
В США для иммунизации призывников используется аденовирусная вакцина, позволяющая предотвратить вспышки этой инфекции в казармах.
Гепатит А. Эта инфекция с фекально-оральным путем передачи, с пиком заболеваемости в раннем возрасте оставляет иммунитет на всю жизнь. С улучшением санитарных условий заболеваемость детей снижается, но растет заболеваемость подростков и взрослых. Так, в С.-Петербурге в 1997 г. 49% населения не имело антител к ВГА, а заболеваемость в разных возрастных группах отличалась мало. В раннем возрасте заболевание протекает легко, часто в безжелтушной форме, но в старшем возрасте оно течет тяжелее, нередко с рецидивами в течение нескольких месяцев. Этим объясняются высокие экономические потери, связанные с ВГА. Для России со значительным резервуаром инфекции в сельской местности и большой восприимчивой прослойкой в городах при достаточно тесном контакте между ними опасность инфекции для горожан особенно велика.
В России зарегистрированы как отечественные вакцины ГЕП-А-ин-ВАК и ГЕП-А-ин-ВАК-Пол (с полиоксидонием), так и зарубежные (Аваксим, Вакта, Хаврикс), они обеспечивают длительный, возможно пожизненный, иммунитет. Вакцинация способна быстро прекратить вспышки гепатита А, как это было показано в 2000 г. в Москве и ряде других вспышек. Эффективной вакцинация оказалась и в воинских коллективах, а также у работников пищевых предприятий, коммунального хозяйства и транспорта. Группами риска являются также лица, посещающие развивающиеся страны, спасатели МЧС, дети в дошкольных учреждениях и их персонал, медицинские работники, внутривенные наркоманы. Пока, однако, вакцинация против гепатита А в России не включена в Национальный календарь и используется лишь по эпидпоказаниям. Иммуногенность вакцины гепатита А не снижается при ее введении вместе с вакциной гепатита В; такой комбинированный препарат - Твинрикс был испытан в сравнении с раздельным введением этих вакцин и показал сходный - очень высокий - процент сероконверсии к обеим вакцинам.
Ротавирусная инфекция. Ежегодно в мире регистрируется от 111 до 135 млн. случаев ротавирусных гастроэнтеритов; умирает от нее 600-650 тыс. детей, главным образом в развивающихся странах. В России, как и других развитых странах, ротавирусная инфекция - одна из основных причин госпитализации детей 0-3 лет. По далеко не полным данным, в возрасте до 2 лет заболеваемость ротавирусным поносом в России достигает 500 на 100 000, причем заболевание протекает достаточно тяжело и часто требует внутривенной регидратации. Заболеваемость имеет пик в зимнее время, снижаясь летом.
Попытка создания вакцины из ротавирусов обезьяны окончились неудачей, поскольку она вызывала кишечную непроходимость (инвагинацию) с частотой 1:10 000 вакцинированных детей. В настоящее время создана живая аттенуированная вакцина на основе ротавирусов человека, не вызывающая таких осложнений. Она применяется в ряде стран Латинской Америки. Курс вакцинации состоит из 2 доз, вводимых внутрь с интервалом в 4-8 недель в течение первых 6 мес. жизни (одновременно с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита и Hib - инфекции).
Комбинированные вакцины имеют целью упростить вакцинацию и сделать ее менее травматичной. В частности применение вакцины АКДС сокращает число потребных инъекций для первичной иммунизации с 12 до 4. Однако увеличение числа вакцин ставит вопрос о разработке новых комбинаций. Уже сейчас согласно календарю ребенок до 18 мес. жизни (включая гриппозную вакцину) получает 12 инъекций, при переходе на инактивированную полиовакцину это число возрастет до 16, при добавлении Hib-вакцины - до 20. А есть еще конъюгированные пневмококковая (4 инъекции) и менингококковая (4) вакцины, а также ветряночная (2) вакцина, т.е., уже сейчас используя моновакцины ребенку нужно было бы делать 30 инъекций за 18 мес.
Опыт развитых стран показывает, что альтернативы комбинированным вакцинам нет, они создаются на базе как АКДС (с цельноклеточным коклюшным компонентом), так и АаКДС (с бесклеточным). В России зарегистрированы 2 тетравакцины АКДС + ВГВ (БубоКок и Тританрикс), зарегистрирована пентавакцина АаКДС + ИПВ + ХИБ и гексавакцина АаКДС + ИПВ + ХИБ + ВГВ. Есть хорошие результаты включения 7-валентной пневмококковой вакцины в пентавакцину.
В России создана дивакцина корь-паротит, зарегистрированы 3 зарубежные вакцины корь-паротит-краснуха и готовится отечественная тривакцина.
Стоимость комбинированных вакцин, хотя и более высокая, чем ее отдельные компоненты, позволяют экономить на стоимости транспортировки и хранении, а также на инъекционных материалах.
Вакцинопрофилактика неинфекционной патологии. Расширение возможностей вакцинопрофилактики привело к пониманию того, что с ее помощью возможно предупреждение ряда неинфекционных болезней. Вакцинация новорожденных на Тайване против гепатита В привела через 6-12 лет к снижению носительства HBsAg с 10,3 до 1,7% и уменьшению в 4 раза случаев выявления гепатокарциномы. Гипотеза об ассоциации инсулинзависимого диабета у детей с внутриутробной вирусной инфекцией, в т.ч. инфекцией вирусами краснухи, дает основание предполагать, что вакцинопрофилактика этой инфекции может снизить частоту развития указанной патологии. Показано, что эпидемический паротит способствует утяжелению течения диабета 1-го типа, так что прививки таких больных есть также вторичная профилактика этого хронического страдания.
Применение живой вакцины против кори, паротита и краснухи в 2 и 3 раза временно уменьшает клинически проявляемую аллергическую патологию - снижает число диагносцируемых случаев атопического дерматита и аллергического конъюнктивита.
Иммунопрофилактика цервикального рака матки, который ежегодно диагностируется у 470 000 женщин в мире с почти 200 000 смертей, обусловленных этим заболеванием. Связь между раком шейки матки и инфекцией, вызванной человеческим папилломавирусом (HPV), доказана: ДНК HPV определяется в 99,7% образцов, полученных у женщин с раком шейки матки (50% HPV-16, 16% - HPV-18, остальные - HPV-45, 31 и 33). Единственный метод профилактики рака шейки матки - регулярное обследование по Папаниколау, однако охват такими программами, как и чувствительность метода, широко варьируют в различных регионах России. Поэтому папилломавирусные вакцины открывают перспективы вакцинопрофилактики рака шейки матки. Схема вакцинации: 3 дозы вакцины по схеме 0, 1, 6 мес., прежде всего девушкам и молодым женщинам. В России данные вакцины прошли регистрацию.
Определенную надежду на успех дают эксперименты вакцинотерапии болезни Альцгеймера. В качестве антигена используются фрагменты бета-амилдоида, антитела к которым способны разрушать фибриллы из бета-амилдоида, оказывающие токсическое действие на нейроны.
Создаются вакцины против одной из самых распространенных инфекций человека - простого герпеса, так что есть надежда со временем получить не только надежное средство первичной профилактики этой инфекции, но и способ борьбы с ее болезненными рецидивами. На очереди и инфекционный мононуклеоз - тяжелое заболевание, играющее немалую роль и в развитии ряда иммунопролиферативных процессов. Уже созданы вакцины-кандидаты для профилактики цитомегаловирусной инфекции.
Несомненные успехи вакцинопрофилактики позволяют прогнозировать, благополучие по управляемым инфекциям многие годы.
Вакцинопрофилактика (активная иммунизация, специфическая иммунопрофилактика) - это искусственное воспроизводство иммунного ответа путем введения вакцины с целью создания невосприимчивости к инфекции.
Вакцинопрофилактика проводится вакцинными препаратами, содержащими специфический антиген.
В ответ на введение антигена в организме закономерно возникает активация иммунной системы в виде ряда последовательных этапов:
- захват антигена макрофагами;
- расщепление (процессинг) и представление (презентация) пептидных фрагментов антигена Т-клеткам, (рис.1);
- пролиферация и дифференцировка Т-клеток с появлением регуляторных хелперов и супрессоров, цитотоксических Т-клеток, клеток памяти;
- активация В-клеток с превращением их в плазматические антителпродуцирующие клетки;
- формирование иммунологической памяти;
- продукция специфических антител;
- снижение уровня антител.
Как видно из рисунков 1-3, антиген попадает в организм, захватывается антигенпредставляющей клеткой (АПК) – макрофагом (а также клетками Лангерганса, дендритными клетками), который передает обработанный сигнал двум типам лимфоцитов – В-клетке и Т-клетке. Одновременно В-клетка получает сигнал от Т-лимфоцита-помощника. Только после этого В-клетка начинает делиться, чтобы превратиться в антителпродуцирующую клетку или клетку памяти. В основе взаимодействия АПК с Т-клеткой лежит явление, названное «двойным распознаванием». Смысл этого явления состоит в том, что макрофаг может передать сигнал об антигене не любому Т-лимфоциту, а только «своему», тождественному по генам гистосовместимости. Гены гистосовместимости относятся к главному комплексу тканевой гистосовместимости МНС (от англ. «major histocompatibility complex»), который осуществляет генетический контроль иммунных реакций. Сегодня исследованы МНС различных видов млекопитающих, при этом наиболее полно изучены МНС двух видов: мыши – система Н-2 и человека – система HLA (Human Leykocyte Antigen). Система HLA является наиболее полно изученной генетической системой не только в геноме человека, но и млекопитающих.
Захваченные путем фагоцитоза, антигены процессируются до пептидных фрагментов и представляются на поверхности антигенпрезентирующей клетки в комплексе с HLA-молекулами (клеточными детерминантами главного комплекса гистосовместимости) I и II класса, что в дальнейшем приводит к активации специфических хелперных (CD4+) и цитолитических (CD8+) Т-лимфоцитов.
Регуляция иммунного ответа осуществляется Т-хелперами через цитокины. В 1986 году Т.Mosmann и соавт. описали две альтернативные субпопуляции Т-хелперов (Th): Th1, продуцирующие ИЛ-2, гамма-ИФН и лимфотоксин (ФНО-бета), основная функция которых – контроль клеточно-опосредованной формы ответа в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), и Th2 – хелперы антителообразования, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13. Помимо вышеперечисленных субпопуляций были выделены дополнительные клоны: Th0, одновременно продуцирующий Th1 и Th2, а также Th3, продуцирующий трансформирующие факторы роста (ТФП), которые генерируются при энтеральном введении антигена в иммунной системе слизистых и регулируют локальный синтез IgA.
Теоретически в механизме развития антиинфекционной защиты участвуют как клеточные, так и гуморальные факторы, однако для каждой инфекции характерно преобладание того или иного вида иммунитета. В эксперименте показано, что с ответом Th1-типа ассоциировано развитие протективного иммунитета при инфекциях, вызванных патогенами, имеющих внутриклеточный путь размножения, (туберкулез, листериоз, сальмонеллез, туляремия, бруцеллез, токсоплазмоз, риккетсиоз).
Scott P. (1993) связывает действие Mycobacterium tuberculosis с активацией Т-клеточного иммунитета.
В то же время развитие гуморальных механизмов иммунного ответа характерно при многих вирусных инфекциях (краснуха, ветряная оспа, клещевой энцефалит, полиомиелит, паротит, корь) (Воробьев А.А., Медуницын Н.В., 1995). Основные механизмы иммунного ответа действуют и при иммунизации различными вакцинами, что, по всей видимости, определяет эффективность вакцины. Так, например, доказано в эксперименте, что живой респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) индуцирует Th1-подобный иммунный ответ, а инактивированный – Th2-ответ, с чем связывали неэффективность вакцинации детей инактивированной субъединичной РСВ-вакциной (Graham B, et al1993; Welliver R et al, 1994).
Рисунок 1 и 2
Рисунок 3
Многими исследователями описано иммуномодулирующее действие вакцин, связанное с генерацией Th различных типов. Хорошо известно, какое сильное неспецифическое воздействие на иммунную систему оказывает коклюшный компонент АКДС-вакцины.
Медуницын Н.В. (2004) отмечает, что многие возбудители инфекций и вакцины способны неспецифически стимулировать антителообразование, фагоцитоз и другие реакции клеточного иммунитета, в результате может возникать супрессия иммунного ответа.
По мнению Железниковой Г.Ф. (2003), иммуномодулирующее действие вакцин, способных вызвать как супрессию, так и активацию отдельных иммунных функций, должно учитываться при вакцинации детей с аутоиммунной патологией, обусловленной аутореактивными Th1 (2000). В частности автор делает предположение о том, что у таких детей надо с осторожностью применять вакцины, индуцирующие преимущественно Th1-подобный иммунный ответ. Напротив, детей с аллергическими заболеваниями, в генезе которых предполагается участие Th2 с IgE-зависимым механизмом немедленной аллергии, следует с повышенной осторожностью прививать белковыми или инактивированными вирусными вакцинами с преимущественно Th2-подобным типом иммунного ответа.
Имеются существенные различия в иммунной реакции на введение живых и инактивированных вакцин, на первичное и повторное введение вакцинных антигенов. Медуницын Н.В. в своей монографии «Вакцинология» (2004г.) отмечает, что процесс формирования иммунного ответа на введение вакцин, являясь многоступенчатым, начинается в участке введения антигена. При этом вакцинный антиген подвергается процессингу и презентации с помощью местных вспомогательных клеток (Лангерганса, дендритных клеток, М-клеток кишечника и др.), в дальнейшем антиген фиксируется в регионарных лимфатических узлах, селезенке, печени и других органах, в которых также происходит тот же процесс переработки и презентации антигена.
Несомненно, характер развития иммунитета зависит от типа вакцины (живая или убитая).
При первичном введении (вакцинация) живой вирусной вакцины в неиммунном организме вакцинный штамм возбудителя попадает в тропный орган, где происходит его репродукция с последующим выходом в свободную циркуляцию и включением цепи иммунологических реакций, идентичных таковым при естественной инфекции. Именно поэтому реакция на введение живых вакцин особенно часто возникает по истечении как бы инкубационного периода и проявляется ослабленным симптомокомплексом естественной инфекции (увеличение затылочных лимфоузлов на введение краснушной вакцины, околоушных слюнных желез – на паротитную вакцину и т.д.). Иммунный ответ в этом случае характеризуется появлением в крови на 3-6 день антител класса IgM с последующим переключением на синтез антител класса IgG. Очевидно также, что в ходе такого взаимодействия формируются и клетки иммунологической памяти, отвечающие за длительность иммунитета. На повторное введение вакцины происходит быстрое и интенсивное образование IgG антител.
Формирование иммунологической памяти связано с образованием популяций Т- и В-клеток памяти, характерной особенностью которых является быстрая пролиферация под влиянием специфического антигена с образованием большой популяции клеток-эффекторов и синтезом соответственно большого количества антител и цитокинов. Иммунологическая память может сохраняться годами, а иногда и всю жизнь (оспа, корь и др.).
Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин (2000г.) отмечают, что именно иммунологическая память лежит в основе поствакцинального иммунитета и представляет собой высокоэффективную защиту организма от реинфекции, т.е. повторного заражения тем же возбудителем. В принципе, иммунная система «способна к обучению» при введении любого вакцинного препарата. Однако при введении инактивированных адсорбированных вакцин (АКДС, АДС) иммунный ответ характеризуется низкой и непродолжительной продукцией антител, что требует повторного введения препарата.
Живые вирусные вакцины, действие которых рассчитано на размножение вируса в организме привитого, создают стойкий иммунитет уже после первого введения. Повторная вакцинация позволяет привить от инфекций тех лиц, у которых 1-я доза вакцины по той или иной причине не привела к выработке иммунитета.
Здесь возможны следующие варианты:
- ревакцинирующая доза вводится ребенку, у которого сохранился уровень специфических антител после вакцинации;
- ревакцинирующая доза вводится ребенку с утерянным иммунитетом, но у него сохранились клетки памяти;
- первичная доза вакцины оказалась “некачественной”, что нередко бывает при несоблюдении холодовой цепи или других причин (гибель вакцинного штамма, отсутствие репликации в тропном органе и др.).
Надо полагать, что при первом варианте ревакцинирующая доза вируса будет инактивирована циркулирующими в крови антителами и, вероятнее всего, не произойдет усиления специфического антителообразования или иммунный ответ будет слабым за счет возможной его стимуляции иммунными комплексами. При втором варианте (ревакцинация ребенка с утерянным иммунитетом, но с клетками памяти) вторая доза вакцины приведет к быстрому и высокоэффективному иммунному ответу.
В последнем случае у ребенка отсутствует не только иммунитет, но и клетки памяти, поэтому введение ревакцинирующей дозы вызовет цепь последовательных иммунных реакций, свойственных таковым при первой встрече с этим антигеном. Иммунная система ребенка адекватно отвечает и на одновременное введение нескольких антигенов, при этом продукция антител в ответ на все эти антигены происходит так же, как при раздельном их введении (см. гл. «Комбинированные вакцины»). Более того, некоторые вакцины при их одновременном введении, способны оказывать адъювантное действие, т.е. усиливать иммунный ответ на другие антигены. Хорошо известны иммуномодулирущие свойства токсина Bordetella pertussis (Краскина Н.А. и др. (1989), Caspi R. et al, (1996)).
Из комплексных вакцин в России производятся АКДС-вакцина, АДС, АДС-М, ОПВ, вакцина против гриппа, менингококковой инфекции А+С, вакцина из условно-патогенной флоры.
В мире создано около 20 комбинированных вакцин, из которых наиболее сложные комбинации представляют сочетание АКДС-вакцины с инактивированной полиомиелитной, гемофильной типа b и рекомбинатной против гепатита В вакцинами.
В 1980 году были открыты механизмы генетического контроля иммунного реагирования или гены иммунного ответа, так называемые Ir-гены, которые определяют развитие у индивидуума высокого или низкого иммунного ответа на конкретный антиген. Кроме генетической составляющей, на силу иммунного ответа влияют фенотипические особенности организма, приобретенные им во время жизни. Важное значение имеют различные виды иммунопатологии, в т.ч. иммунодефицитные состояния. По мнению Н.В. Медуницына (2001), на уровень иммунного ответа у людей оказывают влияние демографические, природные, профессиональные факторы, сезонные ритмы и пр.
Р.З. Князев, П.М. Лузин (1998) показали, что у лиц с IV группой крови чаще наблюдается недостаточность Т-системы, что повышает риск возникновения инфекций. Более низкие титры противодифтерийных и противостолбнячных антител наблюдаются у людей с I и III группами крови (Прилуцкий А.С., Сохин А.А., Майлян Э.А., 1994). У лиц с низкими титрами антител против гепатита В определяется пониженная концентрация иммуноголобулинов класса G, М и А (Platkov E. et al, 1990).
Таким образом, перед иммунологами стояла задача - создание способов фенотипической коррекции генного контроля иммунитета, т.е. способов превращения генетически низкореагирующих на конкретный антиген особей в высокореагирующие. Результатом многолетнего труда российских ученых во главе с академиком Р.М. Хаитовым в области иммуногенетики является создание иммуностимулирующих полимеров, обладающих высокой иммуногенностью, конъюгация которых (химическое связывание) с антигеном, например, вирусом гриппа, приводит к стимуляции антителообразования без каких-либо дополнительных адьювантов. Блестящим примером в области создания форсифицированных вакцин является гриппозная инактивированная вакцина Гриппол, аллерговакцины, в перспективе – вакцины против туберкулеза, дифтерии и др.
Различают естественный (врожденный) и искусственный; активный и пассивный иммунитет. Естественный активно приобретенный иммунитет возникает после перенесенных заболеваний, искусственный активный – после вакцинации. Антитела класса IgG, передаваемые от матери к плоду обеспечивают пассивно приобретенный естественный иммунитет у детей первого года жизни. Через материнское молоко ребенок получает также секреторный IgМ и IgA.
Пассивно приобретенный искусственный иммунитет возникает также в результате введения готовых антител в виде специфических иммуноглобулинов (противокоревой, противогриппозный, антистафилакокковый и др.) или после введения сыворотки, плазмы и крови переболевших.
Пассивный иммунитет развивается быстрее, чем активный, что приобретает особое значение при постэкспозиционной профилактике ряда заболеваний, например клещевого энцефалита, а также для экстренной профилактики ряда инфекций (гепатита А и В, ветряной оспы и др.), в том числе у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.
Интервал между вакцинациями, как живыми, так и убитыми препаратами, не должен быть меньше 28 дней, иначе антитела, образующиеся на первое введение вакцины, инактивируют вновь вводимый антиген, в результате чего напряженность иммунного ответа снизиться.
ХАРАКТЕРИСТИКА ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ
КЛАССФИКАЦИЯ ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В настоящее время принята единая классификация препаратов, создающих активный иммунитет: живые, убитые, химические вакцины и анатоксины. Химические вакцины и анатоксины являются разновидностью инактивированных препаратов. Кроме того, выделяют рекомбинантные вакцины, форсифицированные вакцины, ассоциированные или комбинированные вакцины.
Живые вакцины производятся на основе аттенуированных штаммов со стойко закрепленной авирулентностью (вирулентность – способность возбудителя вызывать заболевание). Будучи лишеными способности вызывать инфекционную болезнь, они, тем не менее, сохраняют способность к размножению в организме вакцинированного. Развивающаяся вследствие этого вакцинальная инфекция, хотя и протекает у большинства привитых без выраженных клинических симптомов, приводит к формированию, как правило, стойкого иммунитета.
Вакцинные штаммы, применяемые в производстве живых вакцин, получают разными путями: выделением аттенуированных мутантов от больных (вакцинный штамм вируса паротита Джерил Линн) или из внешней среды; селекцией вакцинных клонов (штамм СТИ сибирской язвы); длительным пассированием в организме экспериментальных животных и куриных эмбрионов (штамм 17D вируса желтой лихорадки).
Для быстрого приготовления безопасных вакцинных штаммов, предназначенных для изготовления живых гриппозных вакцин, в нашей стране используют методику гибридизации актуальных эпидемических штаммов вирусов с холодоадаптированными штаммами, безвредными для человека. Наследование от холодоадаптивного донора хотя бы одного из генов, кодирующего негликолизированные белки вириона, ведет к утрате вирулентности. В качестве же вакцинных штаммов используют рекомбинанты, унаследовавшие не менее 3-х фрагментов из генома донора.
Иммунитет, развивающийся после прививки большинством живых вакцин, продолжается значительно дольше, нежели чем после прививки инактивированными вакцинами. Так после однократного введения коревой, краснушной и паротитной вакцин продолжительность иммунитета достигает 20 лет, вакцины желтой лихорадки - 10 лет, туляремийной вакцины - 5 лет. Этим определяются и значительные интервалы между первым и последующим введением данных препаратов. Вместе с тем для достижения полноценного иммунитета против полиомиелита трехвалентная, живая вакцина на первом году жизни вводится трехкратно, а ревакцинации проводят на втором, третьем и шестом году жизни. Повторные введения вакцины обусловлены возможной интерференцией между тремя типами вирусов, входящих в состав вакцины, в результате чего может развиться недостаточный иммунный ответ на один из них.
Живые вакцины, за исключением полиомиелитной, выпускаются в лиофилизированном виде, что обеспечивает их стабильность в течение относительно длительного срока.
Как живые, так и инактивированные вакцины чаще используются в виде монопрепаратов.
Инактивированные или убитые вакцины подразделяются на следующие подгруппы: Корпускулярные (цельновирионные) вакцины, которые представляют собой бактерии и вирусы, инактивированные путем химического (формалин, спирт, фенол) или физического (тепло, ультрафиолетовое облучение) воздействия или комбинацией обоих факторов. Для приготовления корпускулярных вакцин используют, как правило, вирулентные штаммы микроорганизмов, поскольку они обладают наиболее полным набором антигенов. Для изготовления отдельных вакцин (например, антирабической культуральной) используют аттенуированные штаммы. Примерами корпускулярных вакцин являются коклюшная (компонент АКДС), антирабическая, лептоспирозная, гриппозные цельновирионные инактивированные вакцины, вакцины клещевого и японского энцефалита и ряд других препаратов. Помимо цельновирионных в практике используют также расщепленные или дезинтегрированные препараты (сплит-вакцины), в которых структурные компоненты вириона разъединены с помощью детергентов. К этой же категории могут быть отнесены инактивированные субъединичные вирусные вакцины, содержащие отдельные структурные компоненты вируса, например, субъединичная гриппозная вакцина, состоящая из гемагглютининина и нейраминидазы. Субъединичные и расщепленные вакцины, лишенные липидов, обладают хорошей переносимостью и высокой иммуногенностью.
Химические вакцины представляют собой антигенные компоненты, извлеченные из микробной клетки, которые определяют иммуногенные потенции последней. Для их приготовления используют различные физико-химические методики. К такого рода вакцинам относятся полисахаридные против менингококковой инфекции групп А и С, гемофилюс инфлюенца типа b, пневмококковой инфекции, а также вакцина брюшнотифозная - Vi-антиген брюшнотифозных бактерий. Так как бактериальные полисахариды являются тимуснезависимыми антигенами, то для формирования Т-клеточной иммунологической памяти используют их конъюгаты с белковым носителем (дифтерийным или столбнячным анатоксином в количестве, не стимулирующем выработку соответствующих антител, или с белком самого микроба, например, наружной оболочки пневмококка).
Важной отличительной особенностью химических вакцин является их низкая реактогенность. Химические вакцины являются разновидностью убитых вакцин. Рекомбинантные вакцины. Их примером является вакцина гепатита В, для производства которой применяют рекомбинантную технологию. Участок гена субъединицы S вируса гепатита В, кодирующий синтез HBsAg, встраивают в ДНК дрожжевых клеток, которые, размножаясь, осуществляют синтез данного антигена. Белок HBsAg выделяют из дрожжевых клеток путем их разрушения и подвергают очистке с помощью физических и химических методов. Полученный препарат HBsAg полностью освобождается от дрожжевой ДНК и содержит лишь следовое количество белка дрожжей. Такие вакцины также можно отнести к инактивированным. Инактивированные бактериальные и вирусные вакцины выпускаются как в сухом (лиофилизированном), так и в жидком виде. Жидкие вакцины, как правило, содержат консервант. Для создания полноценного иммунитета обычно необходимо двукратное или трехкратное введение инактивированных вакцин. Продолжительность развивающегося после этого иммунитета относительно кратковременна и для поддержания его на высоком уровне требуется проведение ревакцинаций.
Анатоксины представляют собой бактериальные экзотоксины, обезвреженные длительным воздействием формалина при повышенной температуре. Подобная технология получения анатоксинов, сохраняя антигенные и иммуногенные свойства токсинов, делает невозможным реверсию их токсичности. В процессе производства анатоксины подвергаются очистке от балластных веществ (питательной среды, других продуктов метаболизма и распада микробной клетки) и концентрации. Эти процедуры снижают их реактогенность и позволяют использовать для иммунизации небольшие объемы препаратов. Для активной профилактики токсинемических инфекций (дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены, стафилококковой инфекции) применяют препараты анатоксинов, cорбированных на различных минеральных адсорбентах. Адсорбция анатоксинов значительно повышает их антигенную активность и иммуногенность. Это обусловлено, с одной стороны, созданием “депо” препарата в месте его введения с постепенным поступлением антигена в систему циркуляции, с другой - адъювантным действием сорбента, вызывающего благодаря развитию местного воспаления усиление плазмацитарной реакции в регионарных лимфатических узлах.
Анатоксины выпускают в виде монопрепаратов (дифтерийный, столбнячный, стафилококковый и др.) и ассоциированных препаратов (дифтерийно-столбнячный, ботулинический трианатоксин). В последние годы разработан препарат коклюшного анатоксина, который в ряде зарубежных стран вошел в число компонентов бесклеточной коклюшной вакцины. В России используется иммуноглобулин человека нормальный с повышенным содержанием коклюшного анатоксина, предназначенного для лечения тяжелых форм коклюша. Для достижения напряженного антитоксического иммунитета препараты анатоксинов требуют, как правило, двукратного введения и последующей ревакцинации. При этом их профилактическая эффективность достигает 95-100% и сохраняется в течение нескольких лет. Важной особенностью анатоксинов является также и то, что они обеспечивают сохранение в организме привитого стойкой иммунологической памяти. Поэтому при повторном их введении людям, полноценно привитым 10 и более лет назад, происходит быстрое образование антител в высоких титрах. Именно это свойство препаратов обуславливает оправданность их применения при постэкспозиционной профилактике дифтерии в очаге, а также столбняка в случае экстренной профилактики. Другой не менее важной чертой анатоксинов является их относительно низкая реактогенность, что позволяет свести к минимуму перечень противопоказаний к применению.
Форсифицированные вакцины. К этим препаратам относят вакцины нового поколения, полученные путем химического ковалентного связывания (конъюгация) иммуномодуляторов с иммунизирующими антигенами, входящими в состав вакцин. В качестве иммуномодуляторов используются некоторые синтетические неприродные полиэлектролиты с контролируемой структурой. Эффект стимуляции антителогенеза полиэлектролитов связан с их способностью сорбироваться на клеточной мембране и прямо активировать деление и антиген-зависимую дифференцировку лимфоцитов (Петров Р.В., Хаитов Р.М., 1998). Одним из представителей синтетических полиэлектролитов является отечественный препарат полиоксидоний, созданный в Институте иммунологии МЗ РФ под руководством Р.В. Петрова.
Использование иммуномодулирующих препаратов в вакцинопрофилактике, в первую очередь, диктуется необходимостью уменьшения дозы вводимого антигена. Примером тому является конъюгированная полимер-субъединичная гриппозная вакцина Гриппол, в которой присутствие иммуномодулятора полиоксидоний позволило в 3 раза снизить прививочную дозу антигенов (Хаитов Р.М., Некрасов А.В., и др., 1999).
Полиоскидоний, а также ликопид, миелопид (МП-3) относятся к препаратам, оказывающим преимущественное воздействие на клетки макрофагально-моноцитарной системы. К иммуномодуляторам, воздействующим на Т-систему иммунитета, относятся многочисленные препараты, полученные из тимуса крупного рогатого скота, их родоначальник Т-активин и иммуномодуляторы последнего поколения - миелопид (его фракция МП-1) и имунофан, которые используются в качестве форсификаторов вакцинального процесса.
В настоящее время находятся в стадии разработки и испытаний форсифицированная брюшнотифозная вакцина на основе Ви- и О-антигенов (форсификатор –полиоксидоний), вакцина против гепатита А и В "ГЕП-А+В-ин-Вак" (форсификатор – полиоксидоний), поликомпонентная вакцина ВП-4 против условно-патогенных микробов (форсификатор – мультиплетные пептиды), бесклеточная коклюшная вакцина (фосификатор – полиоксидоний).
Перспективным может также оказаться совместное применение вакцинных препаратов и иммунотропных лекарственных средств, восстанавливающих реакции иммунитета, в том числе и способность к продукции антител. С этой точки зрения внимание иммунологов привлекает простота эксперимента и возможность добиться быстрого эффекта. Предпринятые на нашей кафедре попытки форсификации иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В у детей со злокачественными опухолями на фоне полихимиотерапии сочетанным введением рекомбинантной вакцины и иммуномодуляторов в целом показывают перспективность такого подхода. В конечном итоге, у детей с иммуносупрессией после введения иммуностимуляторов возрастает способность к продукции специфических антител на рекомбинантную вакцину. Уровень антител на введение имунофана, полиоксидония и гепона практически всегда возрастал (в среднем в 46-77 раз). Достоверные различия получены во всех сериях опыта при анализе среднегеометрических титров антител при введении полиоксидония и гепона.
Сегодня принципиально важно, что метод форсифицированной вакцинации можно считать актуальным, он открывает перспективы совершенствования вакцин в решении важного вопроса формирования протективного иммунитета, в том числе у иммунодефицитных лиц.
СОСТАВ ВАКЦИН
В состав вакцин помимо аттенуированных микроорганизмов или антигенов, обеспечивающих развитие специфической невосприимчивости, входят и другие компоненты. Их можно разделить на две группы.
К первой относятся вещества, вносимые в препарат с целью обеспечения стабильности его антигенных свойств (стабилизаторы), поддержания стерильности (консерванты), повышения иммуногенности (адъюванты).
В качестве стабилизаторов используются исключительно вещества, на которые имеются фармакопейные статьи: сахароза, лактоза, альбумин человека, натрия глютамат. Наличие их в препарате не оказывает какого-либо влияния на его реактогенность.
Назначение консервантов, - химических веществ, обладающих бактерицидным действием, состоит в обеспечении стерильности инактивированных вакцин, выпущенных стерильными. Последняя может быть нарушена в результате образования микротрещин в отдельных ампулах, несоблюдения правил хранения препарата во вскрытой ампуле (флаконе) при проведении процедуры вакцинации.
ВОЗ рекомендует использование консервантов прежде всего для сорбированных вакцин, а также препаратов, выпускаемых в многодозовой расфасовке. Наиболее распространенным консервантом как в России, так и во всех развитых странах мира является мертиолят (тиомерсал), представляющий собой органическую соль ртути, не содержащую, естественно, свободную ртуть. Содержание мертиолята в АКДС, анатоксинах, вакцине гепатита В и других сорбированных препаратах (не более 50 µкг в дозе), требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах.
Поскольку мертиолят неблагоприятно влияет на антигены инактивированных полиовирусов, в зарубежных препаратах, содержащих инактивированную полиомиелитную вакцину, в качестве консерванта используют 2-феноксиэтанол. В качестве минеральных сорбентов, обладающих адъювантными свойствами, используют алюминия гидроксид, алюминия фосфат, N- оксидированное производное поли-1,4-этиленпиперазина - полиоксидоний, холерный токсин и лабильный токсин E.coli, стимулирующие образование секреторных IgA антител. В настоящее время проходят испытания и другие виды адъювантов. Их практическое использование позволяет снизить антигенную нагрузку препарата и тем самым уменьшить его реактогенность.
Вторая группа включает вещества, присутствие которых в вакцинах обусловлено технологией их производства (гетерологичные белки субстрата культивирования, антибиотики, вносимые в культуру клеток при производстве вирусных вакцин, компоненты питательной среды, вещества, используемые для инактивации). Современные методы очистки вакцин от этих балластных примесей позволяют свести содержание последних к минимальным величинам, регламентируемым нормативной документацией на соответствующий препарат. Так, по требованиям ВОЗ, содержание гетерологичного белка в парентерально вводимых вакцинах не должно превышать 0,5 µкг в прививочной дозе, а содержание антибиотиков (канамицина или мономицина) в коревой, паротитной и краснушной вакцинах не должно превышать 10 ед. в прививочной дозе. Здесь же уместно отметить, что при производстве вирусных вакцин запрещено использовать антибиотики, обладающие выраженными сенсибилизирующими или токсическими свойствами (пенициллин и его производные, стрептомицин, тетрациклины).
При производстве бактериальных вакцин антибиотики не используются. Наличие в анамнезе прививаемого указаний о развитии аллергических реакций немедленного типа на вещества, входящие в состав конкретного препарата (сведения о них содержатся во вводной части Инструкции по применению), является противопоказанием к его применению.
ПРОИЗВОДСТВО ВАКЦИН И ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАДЗОР ЗА ИХ КАЧЕСТВОМ
В соответствии с Законом Российской Федерации "О лекарственных средствах", утвержденным 22 июня 1998 г, производство лекарственных средств, к которым относятся и иммунобиологические препараты, осуществляется предприятиями-производителями лекарственных средств, имеющими лицензию на их производство”. В России на 16 предприятиях производится 50 видов вакцин против 28 инфекционных заболеваний (таб. 2). Практически все вакцины соответствуют по основным показателям безопасности и эффективности требованиям ВОЗ, по активности каждая из них нуждается в дальнейшем совершенствовании.
Таблица 2
Вакцины, выпускаемые в Российской Федерации
| Виды вакцин |
Инфекции, для профилактики которых применяются вакцины |
| Живые вакцины | Бруцеллез, грипп, корь, лихорадка Ку, желтая лихорадка, эпидемический паротит, полиомиелит, сибирская язва, туберкулез, сыпной тиф, туляремия, чума |
| Убитые (инактивированные) и субъединичные вакцины | Бешенство, брюшной тиф, грипп, клещевой энцефалит, коклюш, холера, лептоспироз, гепатит А, сыпной тиф, герпес I и II типа |
| Химические вакцины | Менингококковая инфекция, холера, брюшной тиф |
| Анатоксины | Дифтерия, столбняк, гангрена, ботулизм, холера, стафилококковые и синегнойные инфекции |
| Рекомбинантные вакцины | Гепатит В |
| Вакцины с искусственным адъювантом | Гриппозная вакцина с полиоксидонием, вакцина гепатита А с полиоксидонием |
Современное производство вакцин, как и других МИБП, должно основываться на соблюдении Санитарных правил СП 3.3.2.015-94 “Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества”, - документа соответствующего зарубежным “Good Manufacture Practice”(GMP). Этот нормативный документ включает комплекс требований к производству и контролю МИБП, гарантированно обеспечивающих их активность, безопасность и стабильность, и распространяется на все предприятия, производящие МИБП, независимо от их ведомственной принадлежности. В соответствии с вышеупомянутым Законом запрещается производство, продажа и применение лекарственных средств (в том числе произведенных за рубежом), не прошедших Государственную регистрацию, т.е. не включенных в Государственный реестр лекарственных средств.
Основным нормативным документом, определяющим требования к качеству МИБП и методы его контроля, является Фармакопейная статья (ФС), утверждаемая Министерством здравоохранения и социального развития РФ. Данный документ, являющийся Государственным стандартом, содержит требования, предъявляемые ВОЗ к биологическим продуктам, что позволяет осуществлять выпуск отечественных препаратов на уровне мировых стандартов.
Документом, определяющим технологию производства МИБП, является Регламент производства препарата (РП), который согласовывается с ГИСК им. Л. А. Тарасевича или другой контролирующей организацией.
К нормативным документам относится также инструкция по применению препарата. Придавая первостепенное значение вопросам качества МИБП, в первую очередь их безопасности и эффективности, Законом Российской Федерации "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней", утвержденном 17 сентября 1998 г. (см. Приложение №2), определена обязательная сертификация производства препарата, выдаванная ГИСК им. Л.А.Тарасевича, и лицензия на производство и реализацию препарата, выданная Министерством медицинской промышленности. Государственный контроль качества МИБП, в том числе и импортных, осуществляет Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ГИСК им. Л. А. Тарасевича).
Постановлением Правительства Российской Федерации № 1241 от 18 декабря 1995 г. на ГИСК им. Л. А. Тарасевича возложены функции Национального органа контроля медицинских иммунобиологических препаратов.