Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия лекарственного вещества путем замедления его высвобождения.
Требования к пролонгированным ЛФ:
1 - концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным изменениям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;
2 - вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться, не оказывая неблагоприятные воздействия на него;
3 - способы продления действия должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.
Проблема пролонгирования оральных препаратов является более сложной, по сравнению с инъекционными, так как процесс всасывания ЛВ через клеточные мембраны ЖКТ отличается своеобразием и имеет свои закономерности.
По механизму действия пролонгированные ЛП для перорального применения подразделяют на две подгруппы:
1.Препараты повторного действия с периодическим высвобождением ЛВ (таблетки меркензим, вобе-мугос Е, юниэндзайм) эти препараты высвобождают ЛВ через два или несколько определенных промежутков времени;
2.Препараты поддерживающего действия с постоянным равномерным высвобождением ЛВ (двухслойные таблетки Напроксена, таблетки-ретард Нитронг,Сустак;буккальные-Тринитролонг) ЛП поддерживающего действия обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ без выраженным экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями ЛВ. Одна доза Лв отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным, дражированным. В зависимости от состава оболочки ЛВ могут высвобождаться в требуемом отделе ЖКТ, наблюдается локализация их действия.
Ассортимент таблеток с покрытием довольно широк. Препараты повторного действия дают сначала высокую концентрацию ЛВ в организме,которая быстро падает после этого следует высвобождение другого ЛВ и наблюдается его высокая концентрация. Следовательно, ЛП повторного действия, кроме удобства приема для больного, не имеют терапевтических преимуществ перед регулярным приемом разовых доз. В качестве примера рассмотрим механизм высвобождения ЛВ из таблеток повторного действия, содержащих ферменты растительного и животного происхождения и покрытых оболочками (Меркензим, вобе-мугос Е).
Меркензим содержит бромелайн 750 МЕ, панкреатин 400 мг, бычью желчь 30 мг, комбинированный препарат, содержащий ферменты растительно и животного происхождения. Применяют при нарушениях пищеварения различногогенеза, панкреатитах. Наружная оболочка содержит бромелайн, получаемый из плодов ананаса.
Фермент меркензим расщепляет белки при РН 3-8 , как в желудке, так и вкишечнике. Панкреатин и бычья желчь, находящиеся под ацидорезистентной оболочкой, высвобождаются в тонком кишечнике. Панкреатин переваривает белки, углеводы, жиры. Желчь расщепляет животные жиры и растительные масла. В присутствии желчи возрастает переваривающая способности липазы поджелудочного сока.
Таблетки вобе-мугос Е содержат папаин 100 мг, трипсин и химотрипсин по 40 мг. Папаин- фермент, получаемый из высушенного млечного сока незрелых плодов дынного дерева (папаи), расщепляет белки подобно пепсину. Трипсин и химотрипсин- ферменты поджелудочной железы, находящиеся под ацидорезистентной оболочкой, которая предохраняет их от разложения под действием кислоты желудочного сока. Таблетки активируют противоопухолевый иммунитет, нормализует концентрацию цитокинов, увеличивает эффективность лучевой терапии и химиотерапии.
К таблеткам поддерживающего действия можно отнести матричные таблетки. В матричных таблетках вспомогательные вещества образуют непрерыную сетчатую структуру(матрицу), в которых равномерно распределено ЛВ. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма в иде пористой массы, пары которой заполнены жидкостью.В последнем случае таблетки называют каркасными или скелетными. Матрица служит барьером, который ограничивает контакт ЛВ с биологическими жидкостями и контролирует высвобождение ЛВ.
Энтеральные пролонгированные формы подразделяются, в зависимости от вида, на:
3-каркасные;
4-многослойные (репетабс);
5-многофазные;
6-таблетки с ионитами;
7-«просверленные» таблетки;
8-таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса;
9-таблетки пролонгированного действия с покрытием
Формы депо - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин «пеллеты».
Формы ретард - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества. Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах.
Репетабс – это таблетки с многослойным покрытием, которые обеспечивают повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.
Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени.
Для производства многослойных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свой оттенок или окраску, и их действие проявляется в порядке растворения слоев. В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению действующего вещества до своего разрушения под действием различных факторов желудочно-кишечного тракта.
Таблетки каркасные – это разновидность таблеток с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ. Классический пример матричной технологии.
Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие матрицу или сетчатую структуру, в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем – сахаром, лактозой, и др.)
Эти таблетки не распадаются в ЖКТ. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.
Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.
Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропил-, гидроксипропилметил-, гидроксиэтилметилцелюлоза, метилметакрилата и др.
Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно, ди – и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.
Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.
Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил
Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.
Для производства таблеток и гранул с ионитами используют различные наполнители, которые по мере своего разрушения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве наполнителя предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активную субстанцию, которая покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фармакологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразователь (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.
«Просверленные» таблетки . «Просверливание» плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела фаз между таблеткой и средой. Это в свою очередь обусловливает некоторую постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки.
Гидродинамически сбалансированные таблетки. Этим таблеткам придают такую сбалансированность гидродинамических свойств, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют эту способность вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. В основном этот вид таблеток применяют для лечения заболеваний желудка, связанных с гиперсекрецией соляной кислоты. В основном это антацидные препараты.
Введение
2. Положительные и отрицательные стороны таблеток. Требования к изготовлению таблеток
2.1 Положительные и отрицательные стороны таблеток
4. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия
4.1 Основная схема изготовления таблеток
Заключение
Список литературы
Введение
Технология лекарственных форм - наука о естественнонаучных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейшей и современных достижений науки.
Лекарства создаются из одного или нескольких исходных лекарственных средств. Арсенал лекарственных препаратов, которым располагает современная фармация, весьма значителен и разнообразен. Все они по своей природе являются или индивидуальными химическими веществами или препаратами, состоящими из нескольких или многих веществ.
Лекарственные средства или их сочетания можно рассматривать как лекарства лишь после того, как им будет придано определенное состояние в соответствии с их назначением, путями введения в организм, дозами и с полным учетом их физических, химических и фармакологических свойств. Такое рациональное состояние, в котором лекарственные препараты проявляют необходимое лечебное или профилактическое действие и становятся удобными для применения и хранения, называют лекарственной формой.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте, влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия.
Ввиду того что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.
Технология лекарственных форм широко использует данные химии, физики, математики и медико-биологических дисциплин (физиология, биохимия и др.). Наиболее тесно технология лекарств связана с дисциплинами фармацевтического профиля: фармакогнозией, фармацевтической химией, а также организацией и экономикой фармации.
Из медико-биологических дисциплин технология лекарств наиболее связана с фармакологией, предметом которой является изучение действия лекарственных средств на человеческий организм.
Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых антибиотиков, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Расширяется производство и ассортимент лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах, аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.).
В настоящее время широкое применение как лекарственная форма многих препаратов используются таблетки. Из общего количества отпускаемых из аптек готовых лекарств заводского производства до 40% приходится на долю таблеток. Все большее распространение получает приготовление таблеток взамен различных по составу сочетаний порошков, микстур, растворов, пилюль.
Таблетка - одна из самых распространенных и, на первый взгляд, хорошо известных лекарственных форм, однако ее потенциал далеко не исчерпан. Благодаря достижениям отечественной и зарубежной фармацевтической науки и промышленности появляются новые технологии получения таблеток и создаются их модификации.
1. Таблетки, их характеристика и классификация
Таблетки (лат. tabulettae от tabula - доска; medicamenta compressa, comprimata) - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием, реже - формованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных компонентов.
Первые сведения о возможности прессования порошков относятся к середине XIX столетия. В нашей стране впервые начал выпускать таблетки в 1895 г. завод врачебных заготовлений в Петербурге, ныне Ленинградское производственное объединение "Октябрь". Первым исследованием, посвященным таблеткам, была диссертация проф. Л.Ф. Ильина (1900).
Таблетки имеют вид плоских, и двояковыпуклых круглых, овальных дисков или иной формы пластинок. Наиболее удобны для изготовления, упаковки и применения таблетки в виде дисков, так как они легко и плотно упаковываются. Штампы и матрицы для их изготовления проще и дешевле. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25мм. Таблетки с большим поперечником считаются брикетами. Высота таблеток должна быть в пределах 30-40% их диаметра.
Иногда таблетки могут иметь цилиндрическую форму. Таблетки диаметром (длиной) более 9мм имеют одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом изменять дозировку лекарственного вещества. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной; на торцевые поверхности могут быть нанесены опознавательные надписи и условные обозначения (маркировка). Одна таблетка обычно предназначается на один прием.
Таблетки могут быть предназначены для энтерального и парентерального введения, а также для приготовления растворов или суспензий для приема внутрь, аппликаций и инъекций.
Таблетки классифицируют по самым разным признакам.
По способу получения:
прессованные (собственно таблетки);
тритурационные.
По пути введения:
пероральные;
оральные;
вагинальные;
ректальные.
По наличию оболочки:
покрытые оболочкой;
непокрытые оболочкой.
В зависимости от биофармацевтических и фармакокинетических свойств:
с модифицированным высвобождением.
По признаку готовности к применению:
готовые формы;
полуфабрикаты для приготовления раствора или суспензии.
В зависимости от назначения лекарственных препаратов различают следующие группы таблеток.
Oriblettae - таблетки, применяемые перорально. Вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Таблетки принимают внутрь, запивая водой. Иногда их предварительно растворяют в воде. Пероральные таблетки являются основной группой таблеток.
Resoriblettae - таблетки, применяемые сублингвально. Вещества всасываются слизистой оболочкой рта.
Implantablettae - таблетки, применяемые для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.
Injectablettae - таблетки, приготовленные в асептических условиях, используемые для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.
Solublettae - таблетки, используемые для приготовления из прессованных веществ растворов разного фармацевтического назначения (полосканий, спринцеваний и Др.).
Таблетки для наружного применения, содержащие ядовитые вещества, обязательно окрашиваются раствором мегиленового синего, а содержащие ртути дихлорид - раствором эозина.
2. Положительные и отрицательные стороны таблеток. Требования к изготовлению таблеток 2.1 Положительные и отрицательные стороны таблеток
Таблетки, как и другие лекарственные формы, имеют положительные и отрицательные стороны. К положительным качествам таблеток и их производства относятся:
1) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;
2) точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
3) портативность таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранение и транспортировку лекарств;
4) сохранность (относительно длительная) лекарственных веществ в спрессованном состоянии. Для недостаточно устойчивых веществ возможно нанесение защитных оболочек;
5) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность). Достигается наложением оболочек из сахара, какао, шоколада и др.;
6) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;
7) локализация действия лекарственного вещества; достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых преимущественно в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;
8) пролонгирование действия лекарственных веществ;
9) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;
10) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.
Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых недостатков:
1) при хранении таблетки могут терять распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;
2) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку), но имеется возможность ограничить их количество;
3) отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этого устраним: такие таблетки перед приемом размельчают и растворяют в определенном количестве воды;
4) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.
2.2 Требования, предъявляемые к изготовлению таблеток
К таблеткам предъявляются три основных требования:
1) точность дозирования, под которой понимается правильность веса как самой таблетки, так и входящих в ее состав лекарственных веществ;
2) механическая прочность - таблетки не должны крошиться и должны обладать достаточной прочностью;
3) распадаемость - способность распадаться или растворяться в сроки, установленные для определенных типов таблеток.
Очевидно, что масса, подвергаемая таблетированию, должна обладать совокупностью свойств, обеспечивающих выполнение этих трех требований. Само таблетирование осуществляется с помощью специальных прессов, чаще именуемых таблеточными машинами (см. рис).
Точность дозирования зависит от многих условий, которые должны обеспечить безотказное истечение сыпучего материала и заполнения им матричного гнезда.
1. Дозирование будет точным, если в матричное гнездо в течение всего процесса таблетирования будет поступать всегда строго определенное количество таблетируемой массы. Это зависит от постоянства объема матричного гнезда, от положения нижнего пуансона.
2. Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Необходимая скорость заполнения зависит от формы воронки и угла ската, а также от достаточного скольжения частиц таблетируемой массы. Этого можно добиться добавления к материалу фракционных веществ или гранулированием.
3. Точность дозирования обусловлена также однородностью таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера, то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Это вызывает изменение массы таблеток. Иногда расслаивание можно предупредить установлением в воронке небольшой мешалки, но более радикальной мерой является гранулирование.
Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Частички, имеющие разную форму при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток. Выравнивание формы частичек достигается тем же гранулированим.
Механическая прочность. Прочность таблеток зависит от природных (физико-химических) и технологических свойств таблетируемых веществ, а также от применяемого давления.
Для образования таблеток необходимым условием является взаимосцепляемость частиц. В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.
На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.
И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
При прессовании большинства препаратов требуется высокое давление, но для каждой таблеточной массы давление прессования должно быть оптимальным, то есть при достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки.
Кроме того, высокое давление может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу машин. Часто обеспечивать сцепляемость частиц может вода, обладающая достаточным дипольным моментом. Но связыванию труднорастворимых и нерастворимых лекарственных препаратов вода может даже препятствовать. В этом случае требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.).
В случае, если природный свойства лекарственного вещества не могут обеспечить необходимой прочности таблеток при непосредственном таблетировании, прочность достигается гранулированием. При гранулировании в таблетируемую массу вводят связывающие вещества, с помощью которых повышается пластичность лекарственного вещества. Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным.
Распадаемость Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин:
1) от количества связывающих веществ. Таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности;
2) от степени прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки;
3) от количества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток;
4) от свойства веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать.
Важен подбор связывающих и разрыхляющих веществ для нерастворимых в воде лекарственных веществ. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело. При погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее.
Таким образом, для изготовления точно дозированных, легко распадающихся и достаточно прочных таблеток необходимо, чтобы:
таблетируемая масса наряду с основными содержала вспомогательные вещества;
гранулят по способности скольжения, равномерности и абсолютной величине зерен обеспечивал максимальную точность дозирования;
давление было бы таким, чтобы скорость распадения оставалась нормальной при достаточной прочности таблеток.
3. Таблетки пролонгированного действия
Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.
Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.
Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:
возможность уменьшения частоты приёма;
возможность уменьшения курсовой дозы;
возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.
К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:
концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;
вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.
Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.
Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).
В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.
Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:
Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.
Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".
Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.
Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.
К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.
Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.
Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).
Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.
С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.
Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.
В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.
Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.
Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.
К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.
Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.
Номенклатура таблеток пролонгированных включает следующие таблетки:
имплантируемые или депо;
таблетки ретард;
каркасные;
многослойные (репетабс);
многофазные;
таблетки с ионитами;
"просверленные" таблетки;
таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса,
таблетки пролонгированного действия с покрытием;
таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполнителем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.
Таблетки имплантируемые (син. - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.
Таблетки ретард - это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.
Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.
Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.
Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.
Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ.
Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).
Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.
Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).
Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.
Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.
Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.
Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.
Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.
Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.
Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками. В желудочно-кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.
Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток является покрытие их оболочками, в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.
Примеры составов данных покрытий:
Метакриловая кислота/ Этилацетат
Карбоксиметилцеллюлоза натрия
Диоксид титана.
В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.
Большой интерес представляют таблетки, пролонгированное действие которых обусловливается матрицей или наполнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс.
Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза - в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. Используются биодеградирующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактного материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.
Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.
Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.
Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разрабатываются так называемые "просверленные" таблетки пролонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворения и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.
По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарственного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоянной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, скорость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.
Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявляется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслойные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.
Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, то есть практически полностью разлагающиеся.
Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия от более простых таблеток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с саморегуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарственных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе полимерных соединений.
4. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия 4.1 Основная схема изготовления таблеток
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.
Основные стадии процесса производства таблеток следующие:
взвешивание, после которого сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия;
гранулирование;
калибрация;
прессование с получением таблеток;
расфасовка в блистеры.
упаковка.
Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию.
Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.
Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной. Часто также смешение проводят в грануляторе.
Гранулирование. Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть "влажным" и "сухим". Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.
Влажное гранулирование состоит из следующих операций:
измельчения веществ в тонкий порошок;
овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
протирание полученной массы через сито;
высушивание и обработки гранулята.
Измельчение. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Применяется еще другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.
Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем: образовавшаяся "лепешка" не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40? C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.
По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.
Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО "Прогресс".
Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.
Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции "опудривания" гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества
Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.
Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.
Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство.
Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.
Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.
Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.
После производства таблеток следует стадия их упаковки в блистеры на блистерных машинах и расфасовка. На крупных производствах блистерные и картонажные машины (последние включают в себя также фальмашину и маркировщик) совмещены в единый технологический цикл. Производители блистерных машин комплектуют дополнительным оборудованием свои машины и поставляют готовую линию заказчику. На малопроизводительных и пилотных производствах возможно выполнение ряда операций в ручную, в связи с этим в данной работе приведены примеры возможности закупки отдельных элементов оборудования.
4.2 Особенности технологии изготовления таблеток пролонгированного действия
С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то их действие проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев.
Для производства многослойных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускаю специальные модели РТМ, в частности фирма "В. Фетте" (ФРГ).
Сухое напрессование позволило также разделить несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в ядро, а другое в оболочку. Устойчивость к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% раствор ацетилфталлилцеллюлозы.
В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению действующего вещества до своего разрушения под действием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры и др.).
Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного действия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытие различной толщины, что и обусловливает их пролонгирующий эффект. Такие таблетки могут прессоваться из частиц лекарственного вещества, покрытых оболочкой из полимерных материалов, или же из гранул, покрытие которых отличается не своей толщиной, а временем и степенью разрушения под влиянием различных факторов ЖКТ. В таких случаях используют покрытия из жирных кислот с различной температурой плавления.
Весьма оригинальными являются многослойные таблетки, содержащие в медиальном слое микрокапсулы с лекарственным веществом, а во внешнем слое, защищающем микрокапсулы от повреждения при прессовании - альгинаты, метилкарбоксицеллюлозу, крахмал.
Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ и вспомогательных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например, трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время, как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества (например, лактоза, натрия хлорид). По истечении определенного времени начинается диффузия лекарственного вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.
Для производства таблеток и гранул с ионитами используют различные наполнители, которые по мере своего разрушения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве наполнителя для гранул пролонгированного действия предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активный компонент, который покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фармакологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразователь (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.
Данную лекарственную форму получают путём включения (инкорпорирования) лекарственного вещества в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ, либо в матрицу из гидрофильных веществ, которые не образуют гель высокой вязкости. Материалом для "скелета" служат неорганические соединения - сульфат бария, гипс, фосфат кальция, диоксид титана и органические - полиэтилен, поливинилхлорид, мыла алюминиевые. Скелетные таблетки могут быть получены путём простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет.
Покрытие таблеток оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.
Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные. Покрытия, растворимые в кишечнике, локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природные ВМС) Для получения пленки используют указанные вещества в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, толуоле и др. растворителях, ХФИ (г. Санкт-Петербург) разработал технологию покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилЦ. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.
Часто высвобождение лекарственного вещества из таблеток пролонгируют покрытием их полимерной оболочкой. Для этой цели применяют различные акриловые смолы вместе с нитроцеллюлозой, полисилоксан, винилпирролидон, винилацетат, карбоксиметилцеллюлозу с карбоксиметилкрахмалом, поливинил ацетат и этилцеллюлозу. Используя для покрытия пролонгированных таблеток полимер и пластификатор, можно так подобрать их количество, что из данной лекарственной формы будет осуществляться высвобождение лекарственного вещества с запрограмированной скоростью.
Однако при их использовании необходимо помнить, что при этом возможны проявления биологической несовместимости имплантантов, явления токсичности; при их введении или удалении необходимо хирургическое вмешательство, связанное с болевыми ощущениями. Немаловажны также их значительная стоимость и сложность процесса изготовления. Кроме этого, необходимо применять специальные меры безопасности для исключения утечки лекарственных веществ при введении этих систем.
Часто для пролонгирования лекарственных форм используется процесс микрокапсулирования.
Микрокапсулирование - процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.
Возможности микрокапсулирования:
а) предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.);
б) маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств;
в) высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы);
г) пролонгированное действие. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в одну капсулу, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени;
д) совмещение в одном месте несовместимых между собой в чистом виде лекарств (использование разделительных покрытий);
е) "превращение" жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, то есть в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.
В виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т.д.
Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Пример - применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме.
Существуют методы микрокапсулирования: физические, физико-химические, химические.
Физические методы. Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдоожиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование того или иного метода осуществляется в зависимости от того, является ли "ядро" (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.
Метод распыления. Для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. Размер получаемых микрокапсул 30 - 50 мкм.
Метод диспергирования в несмешивающихся жидкостях применяется для микрокапсулирования жидких веществ. Размер получаемых микрокапсул 100 - 150 мкм. Тут может быть использован капельный метод. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат.
Метод "напыления" в псевдоожиженном слое. В аппаратах типа СП-30 и СГ-30. Метод применим для твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха и "напыляют" на них раствор пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя.
Метод кструзии. Под воздействием центробежной силы частицы лекарственных веществ (твердых или жидких), проходя через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу.
В качестве пленкообразователей применяются растворы веществ со значительным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и др.)
Физико-химические методы. Основаны на разделении фаз, позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разных размеров и свойств пленок. В физико-химических методах используется явление коацервации.
Коацервация - образование в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом.
В результате коацервации образуется двухфазная система за счет расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного соединения в растворителе, другая - раствор растворителя в высокомолекулярном веществе.
Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацервата - коацерватных капель, что связано с переходом от полного смешения к ограниченной растворимости. Снижению растворимости способствует изменение таких параметров системы, как температура, рН, концентрация и др.
Коацервация при взаимодействии раствора полимера и низкомолекулярного вещества называется простой. В ее основе лежит физико-химический механизм слипания, "сгребания в кучу" растворенных молекул и отделения от них воды при помощи водоотнимающих средств. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной, причем образование сложных коацерватов сопровождается взаимодействием между (+) и (-) зарядами молекул.
Способ коацервации заключается в следующем. Сначала в дисперсионной среде (раствор полимера) путем диспергирования получают ядра будущих микрокапсул. Непрерывной фазой при этом является, как правило, водный раствор полимера (желатина, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.д.), но иногда может быть и неводный раствор. При создании условий, при которых уменьшается растворимость полимера, происходит выделение из раствора коацерватных капель этого полимера, которые осаждаются вокруг ядер, образуя начальный жидкий слой, так называемую эмбриональную оболочку. Далее происходит постепенное затвердевание оболочки, достигаемое с помощью различных физико-химических приемов.
Твердые оболочки позволяют отделить микрокапсулы от дисперсионной среды и предотвращают проникновение вещества ядра наружу.
Химические методы. Эти методы основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей (вода - масло). Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют сначала лекарственное вещество, а затем мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15 - 20 мин при t=55 оC и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают для завершения полимеризации в течение 4 часов. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.
Аппарат для сушки таблеточных смесей в кипящем слое СП-30
Предназначен для сушки порошкообразных материалов и таблеточных гранулятов, не содержащих органических растворителей и пирофорных примесей в фармацевтической, пищевой, химической промышленности.
При сушке многокомпонентных смесей смешивание производится непосредственно в аппарате. В сушилках типа СП возможно проведение опудривания таблеточных смесей перед таблетированием.
Принцип действия: Поток воздуха, всасываемый в сушилку вентилятором, подогревается в калориферной установке, проходит через воздушный фильтр и направляется под сетчатое дно резервуара с продуктом. Проходя через отверстия в днище, воздух приводит гранулят во взвешенное состояние. Увлажненный воздух выводится из рабочей зоны сушилки через рукавный фильтр, сухой продукт остается в резервуаре. По окончании сушки продукт в тележке транспортируется на дальнейшую обработку.
Заключение
Согласно прогнозу в начале XXI века следует ожидать значительного прогресса в разработке новых лекарственных препаратов, содержащих новые субстанции, а также с использованием новых систем введения и доставки в организм человека с их программированным распределением.
Таким образом, не только широкий ассортимент лекарственных веществ, но и многообразие их лекарственных форм позволит проводить эффективную фармакотерапию с учетом характера заболевания.
Следует также отметить необходимость изучения и использования в фармацевтической технологии последних достижений коллоидной химии и химической технологии, физико-химической механики, коллоидной химии полимеров, новых способов диспергирования, сушки, экстракции, применения нестехиометрических соединений.
Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов, стоящих перед фармацией, потребует разработки новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов, использования новых критериев оценки их эффективности, а также изучения возможностей внедрения в практическую фармацию и медицину.
Список литературы
1. http:// protabletki.ru
2. www.gmpua.com
3. www.golkom.ru
4. www.pharm. witec.com.
5. www.rosapteki.ru
6. А.Н. Плановский, П.И. Николаев. Процессы и аппараты
7. Государственная фармакопея СССР. Вып.1,2. МЗ СССР - 11-е изд.,
8. Е.Д. Новиков, О.А. Тютенков и др. Автоматы для изготовления
9. И. Чуешов, Промышленная технология лекарств: учебник. - Харьков, НФАУ, 2002.715 с.
10. Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр "Академия", 2004.
11. Л.А. Ивановой-М.: Медицина, 1991, - 544с.: ил.
12. Л.Е. Холодов, Б.П. Яковлев. Клиническая фармакокинетика. - М.:
13. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. В 2-х томах. Изд.13.
14. Медицина, 1991. - 304с.: ил.
15. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002.
16. Муравьев И.А. Технология лекарств.2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1988.
17. О.И. Белова, В.В. Карчевская, Н.А. Кудаков и др. Технология лекарственных форм в 2-х томах. Учебник для вузов. Т.1.
Производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, очевидно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов. 2. Пути совершенствования традиционных лекарств При разработке новых лекарственных средств с уже известным действием предпринимаются попытки...
В клинике. Скорость растворения безводных форм кофеина, теофиллина, глютетимида значительно выше, чем их сольватных форм. И наоборот, сольватные формы фторкортизона и сукцинилфатиазола растворяются легче их несольватных форм. Трибутилацетат гидрокортизона в виде моноэтанолсольвата всасывается в 4 раза быстрее его безводного аналога. Применяя ту или иную полиморфную форму лекарственного вещества, ...
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://allbest.ru
Министерство образования и науки РФ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова»
Факультет биотехнологии и органического синтеза (БС)
Кафедра химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского
Пролонгирующие вещества в технологии готовых лекарственных форм
Работу выполнила студентка группы ХТ-401
Левина Ю.А.
Руководитель:
Ларкина Екатерина Александровна
Москва 2015 г.
Введение
1. Лекарственные формы пролонгированного действия
2. Методы пролонгирования действия лекарственных веществ
3. Некоторые полимеры, используемые в качестве носителя для иммобилизированных лекарственных веществ
Заключение
Список используемой литературы
Введение
Вспомогательные вещества (ВВ) в фармацевтической технологии играют важную роль в создании новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, используемые для изготовления лекарственной формы, разрешенные для медицинского применения с целью придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата . Они являются одним из важных биофармацевтических факторов, способных изменять (усиливать, ослаблять, искажать) действие основного (лекарственного) вещества.
В настоящее время важным и актуальным для фармацевтической технологии является процесс создания не только эффективных и безопасных, но и пролонгированных лекарственных средств . Это связано с тем, что пролонгирование действия лекарственного препарата является одним из требований современной медицинской практики, так как позволяет при сокращении числа приемов и уменьшенной дозе лекарственного средства уменьшить и возможные негативные воздействия на организм, что в свою очередь позволяет повысить эффективность лечения и снизить его себестоимость. Пролонгирование лечебного действия лекарственного средства достигается, как правило, с помощью вспомогательных веществ. В качестве ВВ в производстве пролонгированных лекарственных средств используют природные, синтетические и полусинтетические соединения .
1. Лекарственные формы пролонгированного действия
Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) - вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме .
Лекарственные средства пролонгированного действия - это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия .
В настоящее время продление времени действия лекарственных средств является важной проблемой фармацевтической технологии, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биологических жидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особенно важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия .
Таким образом, использование пролонгированных лекарственных форм было вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении ЛВ из организма или при быстром разрушении ЛВ в организме. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме и, в свою очередь, обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т.п.). Поэтому вводят вещества, однократный прием которых сохранял бы в организме терапевтически активную концентрацию ЛВ в течение длительного или заданного времени, а также обеспечивал бы поступление ЛВ с заданной скоростью.
Так, например в 1970-х годах для лечения гипертонии и сердечнососудистых заболеваний использовали препарат нифедипин быстрого действия, а уже в 2000-х годах появилась пролонгированная лекарственная форма этого препарата. Эти таблетки относятся к группе антагонистов кальция (блокаторов кальциевых каналов) .
· Химически нифедипин представляет собой 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир.
Действие нифедипина зависит от того, как сильно колеблется его концентрация в крови, насколько быстро она нарастает и спадает. На рис. 1.1 изображена динамика концентрации нифедипина в крови при приеме обычных таблеток и лекарственной пролонгированной формы ГИТС.
Обычные таблетки нифедипина отличаются тем, что резко снижают артериальное давление. В ответ на это происходит рефлекторный выброс адреналина и других “стимулирующих” гормонов. Эти гормоны могут вызывать тахикардию (сердцебиение), головную боль, чувство жара, покраснение кожи. Для постоянного приема при гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях подходит нифедипин в лекарственной форме пролонгированного действия (рис. 1.2).
Пролонгированная форма и ее преимущества
Лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровь. Пиковые уровни нифедипина в крови оказываются намного ниже, чем если использовать таблетки быстрого действия (рис.1). Артериальное давление при этом снижается на срок 12-24 часа и намного более плавно. Поэтому не происходит рефлекторного выброса в кровь “стимулирующих” гормонов. Побочные действия нифедипина наблюдаются в несколько раз реже и оказываются менее выраженными. Пролонгированные формы нифедипина не эффективны для купирования гипертонического криза. Зато они реже оказывают негативные побочные действия и главное -- улучшают долгосрочный прогноз для пациентов .
Рис. 2. Таблетка нифедипина пролонгированного действия, с замедленным высвобождением лекарственного вещества
Таким образом, пролонгирующие компоненты должны не только соответствовать требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, но и поддерживать оптимальный уровень лекарственного вещества в организме, препятствовать возникновению резких колебаний его концентрации.
2. Методы пролонгирования действия лекарственных веществ
В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт:
· уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы;
· депонирования лекарственного вещества в органах и тканях;
· снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма .
Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма .
Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов .
Физиологические методы
Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.
Наиболее часто это достигается следующими путями:
Охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;
Использование кровососной банки;
Введение гипертонических растворов;
Введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);
Подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др. .
Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счет сокращения просвета кровеносных сосудов. В качестве вазоконстриктора часто применяется адреналин, он суживает сосуды и замедляет всасывание анестетика из области инъекции. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани .
Химические методы
Химические методы - это методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем замены одних функциональных групп на другие, а также путем образования труднорастворимых комплексов. К примеру, лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином.
Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток .
Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи: полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, противотуберкулезный препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана (рис. 2.1.)) .
Рис. 2.1 Комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана
Технологические методы
Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение и чаще всего используются на практике . В этом случае продление действия достигается следующими приемами:
· Повышение вязкости дисперсионной среды .
Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. Лекарственное вещество вводят в дисперсионную среду повышенной вязкости. Такой средой могут служить как неводные, так и водные растворы. В случае инъекционных форм возможно применение масляных растворов, масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ .
Пролонгирующий эффект других можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как:
Полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли - вязкие жидкости (M r <400))
Пропиленгликоли .
Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость - природных (коллаген, пектин, желатин, альгинаты, желатоза, аубазидан, агароид и др.), полусинтетических и синтетических полимеров (производные целлюлозы (МЦ, КМЦ), полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинипирролидон и др.) .
В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получил метод заключения лекарственного вещества в гель. В качестве геля для изготовления пролонгированных лекарственных средств используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. В дисперсионные среды повышенной вязкости также вводят регуляторы вязкости, которые позволяют замедлить высвобождение действующих веществ. К таким регуляторам относят экстрачистый агар, образования на основе целлюлозы, винную и яблочную кислоты, экстрачистый водорастворимый крахмал, лаурилсульфат натрия и др. .
Пролонгирование действия глазных лекарственных форм
Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ) и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч . Механизм действия следующий: вязкая капля долгое время находится в конъюнктивальном мешке, постепенно растворяясь в слезной жидкости, в результате чего происходит постоянное омывание роговицы лекарственным препаратом. Действующие вещества медленно всасываются через нее в глазные ткани. Пролонгаторы в среднем сокращают количество приемов лекарственных веществ в два раза без потери терапевтических свойств, но позволяя избежать раздражения и аллергических реакций глазных тканей .
· Иммобилизация лекарственных веществ
Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических вандер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Таким образом, препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества .
Таким образом, физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим .
3. Некоторые полимеры и сополимеры, используемые в качестве носителя для иммобилизированных лекарственных веществ
Сложные полиэфиры
К сложным полиэфирам относят блок-сополимеры сополи-гидроксибутирата-гидроксивалерата и поли-N-изопропилакриламида (рис. 3.1).
Из такого сополимера вследствие самоорганизации макромолекул в водном растворе получают нано- и микроносители типа «ядро-оболочка», с гидрофильной оболочкой из блоков поли-N-изопропилакриламида и гидрофобным ядром из блоков сополимера гидроксибутирата. Поли-N-изопропилакриламидная оболочка термочувствительна и может менять свою гидрофильность в зависимости от температуры.
Рис. 3.1 Синтез блок-сополимера на основе сополимера гидроксибутирата с гидроксивалератом и поли-N-изопропилакриламида
В такие микроносители можно вводить лекарственные вещества: например, гидрофобный ацетат дексаметазона (рис. 3.2) локализуется преимущественно в гидрофобном ядре .
Лекарственное вещество дексаметазон-21-ацетат представляет собой белый порошок, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие .
В качестве полимерной матрицы для местных анестетиков применяются биодеструктируемые полиалкилкарбонаты, такие как полиэтиленкарбонат, полипропиленкарбонат, сополимеры этилен- и пропиленкарбонатов. Их синтезируют из соответствующих алкиленоксидов и диоксида углерода (рис. 3.3).
Рис. 3.3 Синтез полиалкилкарбонатов, способных к биодеструкции
Скорость деструкции поликарбонатов сопоставима со скоростью деструкции поли-L-молочной кислоты: полная деструкция протекает в течение примерно месяца. В результате гидролиза карбонатного фрагмента образуются два спирта и диоксид углерода, не оказывающие в большой концентрации негативного воздействия на ткани живых организмов .
Таким образом, биоразлагаемые полимеры разрабатывают таким образом, чтобы они разлагались на биосовместимые олигомерные и мономерные субъединицы, принимаемые организмом за обычные метаболиты и выводимые из организма. Более того, при создании систем доставки лекарств нужно учитывать скорость разложения и возможные побочные продукты .
Так, в качестве полимерной основы для инъекционных биодеструктируемых систем находят применение полипропиленфумараты (PPF), синтезируемые из фумаровой кислоты и пропиленгликоля (рис. 3.4).
Рис. 3.4 Синтез полипропиленфумаратов из фумаровой кислоты и пропиленгликоля
Деструкция полипропиленфумаратов приводит к образованию фумаровой кислоты (вещества природного происхождения) и пропиленгликоля (широко используемого растворителя в лекарственных составах) .
Полиангидриды
Большими возможностями в качестве биологически совместимых носителей лекарственных веществ обладают полиангидриды (рис. 3.5).
Рис. 3.5 Общая формула полиангидридов
Полиангидриды синтезируются из доступного недорого сырья и состоят из блоков дикарбоновых кислот, являющихся продуктами естественного метаболизма.
Гидролиз и высвобождение лекарственных веществ из них протекают с предсказуемой скоростью, а продукты гидролиза полностью удаляются из организма в течение недель и месяцев. Продуктами биодеструкции полиангидридов являются соответствующие дикарбоновые кислоты, которые участвуют в процессах обмена веществ.
Основными мономерами для синтеза полиангидридов являются дикарбоновые кислоты и их хлорангидриды (рис. 3.6)
Переход к клиническим применениям полиангидридов привел к созданию препарата «Gliadel», представляющий собой биоразрушаемый диск, содержащий кармустин и предназначенный для лечения гликом высокой степени злокачественности .
Рис. 3.6 Способы синтеза полиангидридов
«Gliadel» является средством адресной доставки лекарств, созданным на основе биоразлагаемой матрицы из сополимера карбоксифеноксипропана и себациновой кислоты (рис. 3.7).
Рис. 3.7 Сополимер карбоксифеноксипропана и себациновой кислоты, биоразрушаемая матрица, входящая в состав препарата Gliadel
Высокомолекулярные вещества природного происхождения
Большое значение природных полимеров в качестве носителей для иммобилизации объясняется их доступностью, наличием реакционно-способных функциональных групп, легко вступающих в химические реакции. Характерной особенностью этой группы носителей также является их высокая гидрофильность. Недостатком же природных полимеров являются их неустойчивость к воздействию микроорганизмов и довольно высокая стоимость. Наиболее часто для иммобилизации используются такие полисахариды, как целлюлоза, декстран, агароза и их производные. Целлюлоза гидрофильная, имеет много гидроксильных групп, что позволяет модифицировать её, замещая эти группы, получая ее производные, например метилцеллюлозу (МЦ) (рис. 3.8) .
Рис. 3.8 Структурная формула метилцеллюлозы
Заключение
Пролонгирование действия лекарственных веществ, несомненно, является одной из наиболее важных проблем фармацевтической технологии. Пролонгированные лекарственные формы по сравнению с обычными имеют целый ряд существенных преимуществ, о которых уже было упомянуто выше.
Современные исследования в области биологически совместимых полимеров позволили создать ряд новых перспективных полимерных носителей для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия. Некоторые из них уже нашли успешное применение в промышленном производстве лекарственных препаратов, другие - еще находятся на стадии разработки.
В любом случае лекарственные формы пролонгированного действия являются перспективным продуктом фармацевтической технологии, в связи с чем их ассортимент на рынке в будущем будет только увеличиваться и станет еще более разнообразным.
лекарственный пролонгированный фармацевтика полимер
Список используемой литературы
1. Меньшутина Н.В., Мишина Ю.В., Алвес С.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производств. - Т.1. - М: Издательство БИНОМ, 2012. - 328 с., ил.
2. Мизина, П.Г. Пути совершенствования пролонгированных лекарственных форм / П.Г. Мизина, Е.В. Авдеева, А.И. Мисетов и др. // Современное состояние и перспективы научных исследований в области фармации: Тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию фармацевтического факультета СамГМУ. -1996. - С. 54-55.
3. Э.А. Хананов, П.Г. Мизина, А.А. Симанина «Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм».: Ст. «Средства коррекции экологического неблагополучия» УДК 615.451. СамГМУ 2009г.
4. Гаврилов А. С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов. 2010. - 624 с. : ил.
5. Ажгихин И.С. Технология лекарств - 2-е изд., перераб. и доп. - М:. Медицина, 1980. - 440 с., ил.
6. Полисов В.А., Березина С.Н. Новейший справочник фармацевта. - М.: ООО «Дом Славянской книги», 2013. - 800с.
7. С.А. Кедик, Е.С. Жаворонок, И.П. Седишев, А.В. Панов, В.В. Суслов, Е.А. Петрова, М.Д. Сапельников, Д.О. Шаталов, Д.В. Ерёмин. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Перспективные синтетические и природные полимеры (№4 август 2013)
8. Полимеры в биологии и медицине/ Кол-в авторов/ Под ред. Майкла Дженкинса// Пер. с англ. О.И. Кисилева; науч. ред. Н.Л. Клячко. - М:. Научный мир, 2011. - 256с.: ил.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Классификация пролонгированных лекарственных форм. Методы продления действия лекарственных веществ. Иммобилизация живых клеток. Глазные пленки, их преимущества. Суспендирование растворимых лекарственных веществ. Заключение веществ в пленочную оболочку.
курсовая работа , добавлен 28.03.2012
Лекарственные препараты для глаз. Технологические методы пролонгирования лекарственных форм. Классификация вспомогательных веществ. Природные вспомогательные вещества и неорганические полимеры. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества.
курсовая работа , добавлен 07.01.2009
Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.
курсовая работа , добавлен 29.03.2010
Изучение современных лекарственных препаратов для контрацепции. Способы их применения. Последствия взаимодействия при совместном применении контрацептивов с другими препаратами. Механизм действия негормональных и гормональных лекарственных препаратов.
курсовая работа , добавлен 24.01.2018
Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.
реферат , добавлен 16.11.2010
Классификация инсулинов пролонгированного действия. Базальные аналоги инсулина. Сравнительная клиническая эффективность применения препаратов из группы инсулинов длительного действия (инсулин гларгин и инсулин детемир). Расчет стоимости фармакотерапии.
презентация , добавлен 20.10.2011
Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.
презентация , добавлен 06.10.2017
Молекулярно-биохимические основы терапевтического действия пептидных препаратов. Механизм действия нейропротекторов. Молекулярный механизм действия актовегина, нимодипина. Ферментные и неферментные антиоксиданты. Общие принципы действия ноотропов.
курсовая работа , добавлен 23.11.2010
Анализ механизма действия антигипертензивных (гипотензивных) лекарственных средств. Классификация и общая характеристика препаратов. Антиадренергические средства центрального и периферического действия. Средства, влияющие на водно-электролитный баланс.
презентация , добавлен 30.03.2015
Инсулины ультракороткого, короткого и продленного (пролонгированного) действия. Наиболее частая схема интенсифицированной инсулинотерапии. Профиль действия коротких инсулинов. Концентрация сахара в крови. Изменение химической структуры инсулина.
Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.
Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.
Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:
возможность уменьшения частоты приёма;
возможность уменьшения курсовой дозы;
возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.
К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:
концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;
вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.
Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.
Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).
В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.
Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:
Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.
Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".
Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.
Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.
К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.
Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.
Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).
Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.
С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.
Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.
В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.
Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.
Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.
К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.
Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.
В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт:
- · уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы;
- · депонирования лекарственного вещества в органах и тканях;
- · снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма .
Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма .
Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов .
Физиологические методы
Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.
Наиболее часто это достигается следующими путями:
- - охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;
- - использование кровососной банки;
- - введение гипертонических растворов;
- - введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);
- - подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др. .
Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счет сокращения просвета кровеносных сосудов. В качестве вазоконстриктора часто применяется адреналин, он суживает сосуды и замедляет всасывание анестетика из области инъекции. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани .
Химические методы
Химические методы - это методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем замены одних функциональных групп на другие, а также путем образования труднорастворимых комплексов. К примеру, лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином.
Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток .
Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи: полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, противотуберкулезный препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана (рис. 2.1.)) .
Рис. 2.1
Технологические методы
Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение и чаще всего используются на практике . В этом случае продление действия достигается следующими приемами:
· Повышение вязкости дисперсионной среды .
Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. Лекарственное вещество вводят в дисперсионную среду повышенной вязкости. Такой средой могут служить как неводные, так и водные растворы. В случае инъекционных форм возможно применение масляных растворов, масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ .
Пролонгирующий эффект других можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как:
- - полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли - вязкие жидкости (M r
- - пропиленгликоли .
Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость - природных (коллаген, пектин, желатин, альгинаты, желатоза, аубазидан, агароид и др.), полусинтетических и синтетических полимеров (производные целлюлозы (МЦ, КМЦ), полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинипирролидон и др.) .
В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получил метод заключения лекарственного вещества в гель. В качестве геля для изготовления пролонгированных лекарственных средств используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. В дисперсионные среды повышенной вязкости также вводят регуляторы вязкости, которые позволяют замедлить высвобождение действующих веществ. К таким регуляторам относят экстрачистый агар, образования на основе целлюлозы, винную и яблочную кислоты, экстрачистый водорастворимый крахмал, лаурилсульфат натрия и др. .
Пролонгирование действия глазных лекарственных форм
Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ) и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч . Механизм действия следующий: вязкая капля долгое время находится в конъюнктивальном мешке, постепенно растворяясь в слезной жидкости, в результате чего происходит постоянное омывание роговицы лекарственным препаратом. Действующие вещества медленно всасываются через нее в глазные ткани. Пролонгаторы в среднем сокращают количество приемов лекарственных веществ в два раза без потери терапевтических свойств, но позволяя избежать раздражения и аллергических реакций глазных тканей .
· Иммобилизация лекарственных веществ
Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических вандер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Таким образом, препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества .
Таким образом, физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим .